使用 EVX-02 和抗 PD-1 进行辅助免疫治疗的研究

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序之前签署并注明日期的书面 ICF，这不是正常标准护理的一部分。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗时间表、实验室检查、肿瘤样本（包括所需的芯针活检）以及研究的其他要求。
3. 知情同意时年满 18 岁的男性或女性。

4. 完全切除前的 IIIB/IIIC/IIID 期或 IV 期 AJCC（第 8 版）(AJCC，2018)。

   请注意：如果是 III 期黑色素瘤（无论是 IIIB 期、IIIC 期还是 IIID 期），患者必须有临床可检测的淋巴结，这些淋巴结在病理报告和/或原发性病变溃疡和/或转运转移中被确认为恶性。 病理报告必须由研究者审核、签名并注明日期；此过程必须在将患者纳入研究之前完成。 临床可检测的淋巴结定义为：

   1. CLND 后可触及的淋巴结（病理证实为恶性）
   2. 通过 CT 扫描无法触及但肿大的淋巴结（短轴至少 15 毫米），并在 CLND 后通过病理证实为恶性
   3. CLND 后病理证实的任何大小的 PET 扫描阳性淋巴结
   4. 由一个或多个直径至少 1 cm 的黑色素瘤病灶定义的一个或多个淋巴结中的病理学大转移性疾病的证据随机化。
5. 皮肤黑色素瘤，转移到区域淋巴结或远处转移，或转移转移，可以手术切除，切除标本的切缘阴性。
6. 必须提供来自切除肿瘤组织的标本以供 NGS 评估。
7. ECOG 体能状态评分为 0 或 1。

8. 筛选实验室值必须满足以下标准，并且必须在第 1 天首次给予抗 PD-1 之前 72 小时内再次确认是否符合条件：

   我。白细胞 ≥ 2000/μL (2.0 x 109/L) ii. 中性粒细胞 ≥ 1500/μL (1.5 x109/L) iii. 血小板 ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL (90 g/L) v. 肌酐 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 > 40 mL/分钟（使用 Cockcroft/Gault 公式） vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. 总胆红素 ≥ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL）

9. 筛选时的预期寿命 > 6 个月。
10. WOCBP 和男性必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
11. 在第 1 天首次服用抗 PD-1 之前的 24 小时内，WOCBP 的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 hCG]）。
12. WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明加上研究药物的 5 个半衰期加上 30 天（排卵周期的持续时间）。 nivolumab 的半衰期长达 25 天。 因此，WOCBP 应使用适当的方法避免在治疗完成后总共 23 周内怀孕。
13. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明加上研究药物的 5 个半衰期加上 90 天（精子持续时间）周转）。 nivolumab 的半衰期长达 25 天，因此男性应在治疗完成后的总计 31 周内使用适当的避孕方法。
14. 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 但是，WOCBP 仍必须进行妊娠试验。
15. 根据调查员审查的病理报告，在研究登记时（手术后）无病。

排除标准：

1. 在第 1 周期第 1 天之前的 2 年内需要治疗（不包括姑息性放疗）的已知或活动性其他恶性肿瘤被排除在外，但以下情况除外：

   1. 治愈性切除的非黑色素瘤皮肤癌
   2. 原位宫颈癌的根治性治疗
   3. 病情稳定 > 12 个月的非转移性乳腺癌和前列腺癌患者
   4. 根据与主办方和医疗监督员批准的个案讨论，可能允许其他稳定的恶性肿瘤。
2. 具有临床隐匿性淋巴结（即淋巴结转移）的患者 通过 SLN 活检检测）N1a 和 N2a 期。
3. 参加任何其他调查研究，除非该研究中的治疗在筛选前已停止至少 30 天或五个半衰期。
4. 已知或疑似对研究期间要施用的任何治疗剂过敏或超敏反应。
5. 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性感染、有症状的充血性心力衰竭或心律失常。
6. 有临床意义的胃肠道疾病、肾病、肝病、神经病、血液病、内分泌病、肿瘤病、肺病、免疫病或心血管病病史，或研究者认为会危及患者安全或影响的任何其他病症研究结果的有效性。
7. 不受控制的精神疾病或精神病表现，在研究者看来，将禁止遵守协议、对 ICF 的理解或退出研究的能力。
8. HIV 或已知免疫缺陷综合症 (AIDS) 的已知病史或检测呈阳性。
9. 对于有慢性 HBV 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
10. 有HCV感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
11. 孕妇或哺乳期妇女。
12. 眼部或葡萄膜黑色素瘤。
13. 癌性脑膜炎病史。
14. 对人单克隆抗体有 ≥ 3 级过敏史。
15. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或免疫抑制疾病，但白斑病、1 型糖尿病、需要激素替代治疗的残余自身免疫相关甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的牛皮癣除外。
16. 既往接受过免疫调节剂治疗，包括但不限于：IL-2、CTLA-4 阻断剂、PD-1/PD-L1 阻断剂、CD40 刺激、CD137 刺激——IFN-α 作为辅助治疗除外高风险、手术切除的黑色素瘤（注。 IFN-α 治疗必须在参加研究前 4 周以上停止）。
17. 先前研究性黑色素瘤定向癌症疫苗治疗。
18. 既往化疗，包括靶向治疗，如 BRAF 或 MEK 抑制。
19. 在参加研究前最多 4 周使用非肿瘤疫苗疗法预防传染病。
20. 在第 1 天首次给予抗 PD-1 之前的 14 天内，患有需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。在没有活性药物的情况下，允许吸入或局部使用类固醇自身免疫性疾病。