Studie av adjuvant immunterapi med EVX-02 och Anti-PD-1

Inklusionskriterier:

1. Undertecknad och daterad skriftlig ICF innan några protokollrelaterade ingrepp, som inte ingår i normal standardvård, utförs.
2. Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörprov inklusive kärnnålsbiopsi efter behov och andra krav i studien.
3. Man eller kvinna ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

4. Steg IIIB/IIIC/IIID eller Steg IV AJCC (8:e upplagan) (AJCC, 2018) före fullständig resektion.

   Observera: Vid melanom i stadium III (oavsett om det är stadium IIIB eller IIIC eller IIID) måste patienterna ha kliniskt detekterbara lymfkörtlar som bekräftas som maligna på patologirapporten och/eller sårförsedda primära lesioner och/eller metastaser i transit. Patologirapporten måste granskas, undertecknas och dateras av utredaren; denna process måste göras innan patienter registreras i studien. Kliniskt detekterbara lymfkörtlar definieras som:

   1. en palpabel nod (bekräftad som malign av patologi) efter CLND
   2. en icke-palperbar men förstorad lymfkörtel genom datortomografi (minst 15 mm i kort axel) och bekräftad som malign av patologi efter CLND
   3. en PET-skanning positiv lymfkörtel av valfri storlek bekräftad av patologi efter CLND
   4. tecken på patologiskt makrometastaserande sjukdom i en eller flera lymfkörtlar definierade av en eller flera foci av melanom minst 1 cm i diameter. Om stadium IV melanom, måste patologirapporten som bekräftar negativa marginaler granskas, dateras och undertecknas av utredaren innan randomisering.
5. Kutant melanom, med metastaser till regionala lymfkörtlar eller avlägsna metastaser, eller in transitmetastaser, som kan resekeras kirurgiskt med negativ marginal på resekerade prover.
6. Prov från den resekerade tumörvävnaden måste tillhandahållas för utvärdering av NGS.
7. ECOG prestandastatuspoäng på 0 eller 1.

8. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och måste bekräftas på nytt för berättigande inom 72 timmar före första dosen av anti-PD-1 på dag 1:

   i. WBCs ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrofiler ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Blodplättar ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Kreatinin Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 mL/minut (med Cockcroft/Gault-formel) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Förväntad livslängd > 6 månader vid Screening.
10. WOCBP och män måste komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
11. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter hCG]) inom 24 timmar före första dosen av anti-PD-1 på dag 1.
12. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider av studieläkemedlet plus 30 dagar (längden på ägglossningscykeln). Halveringstiden för nivolumab är upp till 25 dagar. WOCBP bör därför använda en adekvat metod för att undvika graviditet i totalt 23 veckor efter avslutad behandling.
13. Män som är sexuellt aktiva med en WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedel plus 5 halveringstider av studieläkemedlet/läkemedlen plus 90 dagar (varaktigheten av spermier omsättning). Halveringstiden för nivolumab är upp till 25 dagar, män bör därför använda en adekvat preventivmetod i totalt 31 veckor efter avslutad behandling.
14. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. WOCBP måste dock fortfarande genomgå graviditetstest.
15. Sjukdomsfri vid studieinskrivning (efter operation) baserat på patologirapportens granskning av utredaren.

Exklusions kriterier:

1. Kända eller aktiva andra maligniteter som har behövt behandlas (exklusive palliativ strålning) inom 2 år före cykel 1 dag 1 är uteslutna förutom följande:

   1. Kurativt resekerad icke-melanomatös hudcancer
   2. Kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ
   3. Icke-metastaserande bröst- och prostatacancerpatienter med stabil sjukdom > 12 månader
   4. Andra stabila maligniteter kan tillåtas baserat på diskussioner från fall till fall med sponsor och medicinsk monitors godkännande.
2. Patienter med kliniskt ockulta lymfkörtlar (dvs. upptäckt av SLN-biopsi) steg N1a och N2a.
3. Deltog i någon annan undersökningsstudie, såvida inte behandlingen i den studien har avbrutits minst 30 dagar eller en period på fem halveringstider före screening.
4. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av de terapeutiska medel som ska administreras under studien.
5. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt eller hjärtarytmi.
6. Har en historia av kliniskt signifikant GI-sjukdom, njur-, lever-, neurologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk, lung-, immunologisk eller kardiovaskulär sjukdom eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller påverkan giltigheten av studieresultaten.
7. Okontrollerad psykisk sjukdom eller psykotisk manifestation som, enligt utredarens uppfattning, skulle förbjuda efterlevnad av protokollet, förståelsen av ICF eller möjligheten att dra sig ur studien.
8. Känd historia av eller positivt test för HIV eller känt immunbristsyndrom (AIDS).
9. För patienter med tecken på kronisk HBV-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
10. Patienter med en historia av HCV-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
11. Gravida eller ammande kvinnor.
12. Okulärt eller uvealt melanom.
13. Historik av karcinomatosis meningit.
14. Historik av grad ≥ 3 allergi mot humana monoklonala antikroppar.
15. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller immunsuppressiva tillstånd med undantag av vitiligo, typ 1-diabetes, kvarvarande autoimmunrelaterad hypotyreos som kräver hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
16. Tidigare behandling med immunmodulerande medel inklusive, men inte begränsat till: IL-2, CTLA-4-blockad, PD-1/PD-L1-blockad, CD40-stimulering, CD137-stimulering - med undantag för IFN-α som ges som adjuvansbehandling för högrisk, kirurgiskt resekerat melanom (Obs. IFN-α-behandling måste ha avbrutits mer än 4 veckor innan inskrivningen i studien).
17. Tidigare undersökning av melanom-riktad cancervaccinterapi.
18. Tidigare kemoterapi, inklusive riktad terapi som BRAF- eller MEK-hämning.
19. Användning av en icke-onkologisk vaccinterapi för förebyggande av infektionssjukdomar upp till 4 veckor före inskrivning i studien.
20. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av anti-PD-1 på dag 1. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiva steroider. autoimmun sjukdom.