Estudio de Inmunoterapia Adyuvante con EVX-02 y Anti-PD-1

Criterios de inclusión:

1. ICF escrito firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, que no sea parte de la atención estándar normal.
2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, la muestra del tumor, incluida la biopsia con aguja gruesa, según se requiera, y otros requisitos del estudio.
3. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.

4. Etapa IIIB/IIIC/IIID o Etapa IV AJCC (8.ª edición) (AJCC, 2018) antes de la resección completa.

   Tenga en cuenta: si el melanoma en estadio III (ya sea estadio IIIB, IIIC o IIID), los pacientes deben tener ganglios linfáticos clínicamente detectables que se confirmen como malignos en el informe patológico y/o lesiones primarias ulceradas y/o metástasis en tránsito. El informe de patología debe ser revisado, firmado y fechado por el Investigador; este proceso debe realizarse antes de inscribir a los pacientes en el estudio. Los ganglios linfáticos clínicamente detectables se definen como:

   1. un ganglio palpable (confirmado como maligno por patología) después de la CLND
   2. un ganglio linfático no palpable pero agrandado por tomografía computarizada (al menos 15 mm en el eje corto) y confirmado como maligno por patología después de la CLND
   3. un ganglio linfático PET positivo de cualquier tamaño confirmado por patología después de CLND
   4. evidencia de enfermedad patológicamente macrometastásica en uno o más ganglios linfáticos definidos por uno o más focos de melanoma de al menos 1 cm de diámetro Si el melanoma está en estadio IV, el informe patológico que confirma los márgenes negativos debe ser revisado, fechado y firmado por el investigador antes aleatorización.
5. Melanoma cutáneo, con metástasis a los ganglios linfáticos regionales o metástasis a distancia, o metástasis en tránsito, que puede extirparse quirúrgicamente con margen negativo en las muestras resecadas.
6. Se debe proporcionar una muestra del tejido tumoral resecado para su evaluación por NGS.
7. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.

8. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben reconfirmarse para elegibilidad dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de anti-PD-1 en el Día 1:

   i. WBC ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrófilos ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Plaquetas ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) v. Creatinina Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault) vi. AST ≤ 3 x LSN vii. ALT ≤ 3 x LSN viii. Bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

9. Esperanza de vida > 6 meses en la selección.
10. WOCBP y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
11. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de hCG) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de anti-PD-1 en el Día 1.
12. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio). La vida media de nivolumab es de hasta 25 días. Por lo tanto, WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
13. Los hombres que son sexualmente activos con un WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos del estudio más 90 días (duración del esperma). Rotación). La vida media de nivolumab es de hasta 25 días, por lo que los hombres deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante un total de 31 semanas después de finalizar el tratamiento.
14. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo.
15. Sin enfermedad en el momento de la inscripción en el estudio (después de la cirugía) según la revisión del informe patológico por parte del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Se excluyen otras neoplasias malignas conocidas o activas que hayan necesitado tratamiento (excluyendo la radiación paliativa) dentro de los 2 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1, excepto por lo siguiente:

   1. Cáncer de piel no melanoma resecado curativamente
   2. Carcinoma cervical in situ tratado curativamente
   3. Pacientes con cáncer de mama y próstata no metastásico con enfermedad estable > 12 meses
   4. Se pueden permitir otras neoplasias malignas estables en base a discusiones caso por caso con la aprobación del Patrocinador y el Monitor Médico.
2. Pacientes con ganglios linfáticos clínicamente ocultos (es decir, detectado por biopsia SLN) estadio N1a y N2a.
3. Participó en cualquier otro estudio de investigación, a menos que el tratamiento en ese estudio se haya interrumpido al menos 30 días o un período de cinco vidas medias antes de la Selección.
4. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los agentes terapéuticos que se administrarán durante el estudio.
5. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca.
6. Tiene antecedentes de enfermedad GI clínicamente significativa, enfermedad renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, pulmonar, inmunológica o cardiovascular o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o afectar la validez de los resultados del estudio.
7. Enfermedad mental no controlada o manifestación psicótica que, a juicio del Investigador, impediría el cumplimiento del protocolo, la comprensión de la CIF o la posibilidad de retirarse del estudio.
8. Antecedentes conocidos o prueba positiva para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia conocida (SIDA).
9. Para pacientes con evidencia de infección crónica por VHB, la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicada.
10. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
11. Mujeres embarazadas o lactantes.
12. Melanoma ocular o uveal.
13. Antecedentes de carcinomatosis meningitis.
14. Antecedentes de alergia de grado ≥ 3 a los anticuerpos monoclonales humanos.
15. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o afecciones inmunosupresoras, con la excepción de vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoinmune residual que requiere reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
16. Tratamiento previo con agentes inmunomoduladores que incluyen, entre otros: IL-2, bloqueo de CTLA-4, bloqueo de PD-1/PD-L1, estimulación de CD40, estimulación de CD137, con la excepción de IFN-α administrado como tratamiento adyuvante para melanoma de alto riesgo, extirpado quirúrgicamente (Nota. La terapia con IFN-α debe haberse interrumpido más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio).
17. Terapia de vacuna contra el cáncer dirigida al melanoma en investigación previa.
18. Quimioterapia previa, incluida la terapia dirigida como la inhibición de BRAF o MEK.
19. Uso de una terapia de vacuna no oncológica para la prevención de enfermedades infecciosas hasta 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
20. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes a prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de anti-PD-1 el día 1. Se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de actividad activa. enfermedad autoinmune.