Studio dell'immunoterapia adiuvante con EVX-02 e Anti-PD-1

Criterio di inclusione:

1. Firmato e datato ICF scritto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, che non fa parte della normale cura standard.
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, il campione di tumore inclusa la biopsia con ago del nucleo come richiesto e altri requisiti dello studio.
3. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.

4. Stadio IIIB/IIIC/IIID o Stadio IV AJCC (8a edizione) (AJCC, 2018) prima della resezione completa.

   Si prega di notare: se il melanoma in stadio III (stadio IIIB o IIIC o IIID) i pazienti devono avere linfonodi clinicamente rilevabili che sono confermati come maligni sul referto patologico e/o lesioni primarie ulcerate e/o metastasi in transito. Il referto patologico deve essere rivisto, firmato e datato dallo Sperimentatore; questo processo deve essere eseguito prima dell'arruolamento dei pazienti nello studio. I linfonodi clinicamente rilevabili sono definiti come:

   1. un nodo palpabile (confermato come maligno dalla patologia) dopo il CLND
   2. un linfonodo non palpabile ma ingrandito alla TAC (almeno 15 mm in asse corto) e confermato come maligno dalla patologia dopo il CLND
   3. un linfonodo positivo alla scansione PET di qualsiasi dimensione confermato dalla patologia dopo CLND
   4. evidenza di malattia patologicamente macrometastatica in uno o più linfonodi definiti da uno o più focolai di melanoma di almeno 1 cm di diametro Se il melanoma in stadio IV, il referto patologico che conferma i margini negativi deve essere rivisto, datato e firmato dallo sperimentatore prima della randomizzazione.
5. Melanoma cutaneo, con metastasi ai linfonodi regionali o metastasi a distanza, o metastasi in transito, resecabile chirurgicamente con margine negativo su campioni resecati.
6. Il campione del tessuto tumorale resecato deve essere fornito per la valutazione da parte di NGS.
7. Punteggio del performance status ECOG di 0 o 1.

8. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere riconfermati per l'idoneità entro 72 ore prima della prima dose di anti-PD-1 il giorno 1:

   io. GB ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrofili ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Piastrine ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Creatinina Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 40 mL/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

9. Aspettativa di vita > 6 mesi allo Screening.
10. WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
11. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di hCG]) entro 24 ore prima della prima dose di anti-PD-1 il giorno 1.
12. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio). L'emivita di nivolumab è fino a 25 giorni. Il WOCBP dovrebbe quindi utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento.
13. Gli uomini sessualmente attivi con un WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata dello sperma turnover). L'emivita di nivolumab è fino a 25 giorni, pertanto gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento.
14. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, WOCBP deve ancora sottoporsi a test di gravidanza.
15. - Libero da malattia all'arruolamento nello studio (dopo l'intervento chirurgico) sulla base della revisione del rapporto patologico da parte dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi altri tumori maligni noti o attivi che hanno avuto bisogno di trattamento (escluse le radiazioni palliative) entro 2 anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione di quanto segue:

   1. Carcinoma cutaneo non melanomatoso resecato curativamente
   2. Carcinoma cervicale trattato curativamente in situ
   3. Pazienti con carcinoma mammario e prostatico non metastatico con malattia stabile > 12 mesi
   4. Altre neoplasie stabili possono essere consentite sulla base di discussioni caso per caso con l'approvazione dello Sponsor e del Medical Monitor.
2. Pazienti con linfonodi clinicamente occulti (es. rilevata dalla biopsia del linfonodo sentinella) stadio N1a e N2a.
3. - Ha partecipato a qualsiasi altro studio sperimentale, a meno che il trattamento in tale studio non sia stato interrotto almeno 30 giorni o un periodo di cinque emivite prima dello screening.
4. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi degli agenti terapeutici da somministrare durante lo studio.
5. Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca.
6. Ha una storia di malattia gastrointestinale clinicamente significativa, malattia renale, epatica, neurologica, ematologica, endocrina, oncologica, polmonare, immunologica o cardiovascolare o qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o avere un impatto la validità dei risultati dello studio.
7. - Malattia mentale incontrollata o manifestazione psicotica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, vieterebbe il rispetto del protocollo, la comprensione dell'ICF o la possibilità di ritirarsi dallo studio.
8. Storia nota o test positivo per HIV o sindrome da immunodeficienza nota (AIDS).
9. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da HBV, la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
10. I pazienti con una storia di infezione da HCV devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
11. Donne incinte o che allattano.
12. Melanoma oculare o uveale.
13. Storia di meningite da carcinomatosi.
14. Storia di allergia di grado ≥ 3 agli anticorpi monoclonali umani.
15. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o condizioni immunosoppressive ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo 1, ipotiroidismo autoimmune residuo che richiede la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico.
16. Precedente trattamento con agenti immunomodulatori inclusi, ma non limitati a: IL-2, blocco CTLA-4, blocco PD-1/PD-L1, stimolazione CD40, stimolazione CD137 - con l'eccezione di IFN-α somministrato come trattamento adiuvante per melanoma asportato chirurgicamente ad alto rischio (Nota. La terapia con IFN-α deve essere stata interrotta più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio).
17. Precedente terapia vaccinale contro il cancro diretta contro il melanoma.
18. Precedente chemioterapia, inclusa una terapia mirata come l'inibizione di BRAF o MEK.
19. Utilizzo di una terapia vaccinale non oncologica per la prevenzione di malattie infettive fino a 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
20. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalente di prednisone >10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di anti-PD-1 il giorno 1. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune.