Badanie adjuwantowej immunoterapii EVX-02 i anty-PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i datowany pisemny ICF przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej standardowej opieki.
2. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, próbki guza, w tym biopsji gruboigłowej, zgodnie z wymaganiami, oraz innych wymagań badania.
3. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

4. Stadium IIIB/IIIC/IIID lub stadium IV AJCC (wydanie 8.) (AJCC, 2018) przed całkowitą resekcją.

   Uwaga: W przypadku czerniaka w stadium III (stadium IIIB, IIIC lub IIID) pacjenci muszą mieć klinicznie wykrywalne węzły chłonne, które w raporcie histopatologicznym zostały potwierdzone jako złośliwe i/lub owrzodzone zmiany pierwotne i/lub przerzuty tranzytowe. Raport patologiczny musi zostać przejrzany, podpisany i opatrzony datą przez Badacza; proces ten należy przeprowadzić przed włączeniem pacjentów do badania. Klinicznie wykrywalne węzły chłonne definiuje się jako:

   1. wyczuwalny węzeł (potwierdzony patologicznie jako złośliwy) po CLND
   2. niewyczuwalny, ale powiększony węzeł chłonny w tomografii komputerowej (co najmniej 15 mm w osi krótkiej) i potwierdzony jako złośliwy przez patologię po CLND
   3. pozytywny wynik badania PET węzła chłonnego dowolnej wielkości potwierdzony patologią po CLND
   4. dowód patologicznie makroprzerzutowej choroby w jednym lub więcej węzłach chłonnych określonych przez jedno lub więcej ognisk czerniaka o średnicy co najmniej 1 cm W przypadku czerniaka w stadium IV, raport patologiczny potwierdzający ujemne marginesy musi zostać przejrzany, opatrzony datą i podpisany przez Badacza przed randomizacja.
5. Czerniak skóry z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych lub przerzutami odległymi lub przerzutami tranzytowymi, które można usunąć chirurgicznie z ujemnym marginesem na wyciętych próbkach.
6. Próbka z wyciętej tkanki guza musi zostać dostarczona do oceny przez NGS.
7. Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1.

8. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i muszą zostać ponownie potwierdzone w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki anty-PD-1 w dniu 1:

   I. leukocyty ≥ 2000/μl (2,0 x 109/l) ii. Neutrofile ≥ 1500/μl (1,5 x 109/l) iii. Płytki krwi ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) v. Kreatynina Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 40 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta) vi. AspAT ≤ 3 x GGN vii. AlAT ≤ 3 x GGN viii. Bilirubina całkowita ≥ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)

9. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy przy badaniu przesiewowym.
10. WOCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
11. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki hCG]) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką anty-PD-1 w dniu 1.
12. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego). Okres półtrwania niwolumabu wynosi do 25 dni. WOCBP powinien zatem stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży łącznie przez 23 tygodnie po zakończeniu leczenia.
13. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji na czas leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas trwania nasienia obrót). Okres półtrwania niwolumabu wynosi do 25 dni, dlatego mężczyźni powinni stosować odpowiednią metodę antykoncepcji łącznie przez 31 tygodni po zakończeniu leczenia.
14. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP nadal musi przejść testy ciążowe.
15. Wolny od choroby w momencie włączenia do badania (po operacji) na podstawie przeglądu raportu patologicznego przez badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Wyklucza się rozpoznane lub czynne inne nowotwory złośliwe, które wymagały leczenia (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej) w ciągu 2 lat przed 1. dniem 1. cyklu, z wyjątkiem:

   1. Leczniczo wycięty nieczerniakowy rak skóry
   2. Leczony leczony rak szyjki macicy in situ
   3. Pacjenci z rakiem piersi i prostaty bez przerzutów ze stabilną chorobą > 12 miesięcy
   4. Inne stabilne nowotwory złośliwe mogą być dozwolone w oparciu o indywidualne dyskusje z zatwierdzeniem Sponsora i Monitora Medycznego.
2. Pacjenci z klinicznie niewidocznymi węzłami chłonnymi (tj. wykryty przez biopsję SLN) stadium N1a i N2a.
3. Uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu badawczym, chyba że leczenie w tym badaniu zostało przerwane na co najmniej 30 dni lub okres pięciu okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym.
4. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek ze środków terapeutycznych, które mają być podawane podczas badania.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia rytmu serca.
6. Ma w wywiadzie klinicznie istotną chorobę przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, neurologiczną, hematologiczną, endokrynologiczną, onkologiczną, płucną, immunologiczną lub sercowo-naczyniową lub jakąkolwiek inną chorobę, która w opinii badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub wpłynąć ważność wyników badań.
7. Niekontrolowana choroba psychiczna lub objawy psychotyczne, które zdaniem badacza uniemożliwiłyby przestrzeganie protokołu, zrozumienie ICF lub możliwość wycofania się z badania.
8. Znana historia lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub znanego zespołu niedoboru odporności (AIDS).
9. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia HBV miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
10. Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie muszą być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące.
12. Czerniak oka lub błony naczyniowej oka.
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
14. Historia alergii stopnia ≥ 3 na ludzkie przeciwciała monoklonalne.
15. Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub stany immunosupresyjne, z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu 1, resztkowej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym wymagającej hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego.
16. Wcześniejsze leczenie lekami immunomodulującymi, w tym między innymi: IL-2, blokada CTLA-4, blokada PD-1/PD-L1, stymulacja CD40, stymulacja CD137 – z wyjątkiem IFN-α podawanego jako leczenie uzupełniające w wysokiego ryzyka, chirurgicznie usunięty czerniak (Uwaga. leczenie IFN-α musiało zostać przerwane na więcej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania).
17. Wcześniejsza eksperymentalna terapia szczepionkowa przeciwko czerniakowi.
18. Wcześniejsza chemioterapia, w tym terapia celowana, taka jak hamowanie BRAF lub MEK.
19. Zastosowanie nieonkologicznej terapii szczepionkowej w profilaktyce chorób zakaźnych do 4 tygodni przed włączeniem do badania.
20. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (co odpowiada >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki anty-PD-1 w dniu 1. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnego choroby autoimmunologiczne.