Studie zur adjuvanten Immuntherapie mit EVX-02 und Anti-PD-1

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete und datierte schriftliche ICF vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Standardversorgung sind.
2. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests, die Tumorprobe einschließlich der erforderlichen Kernnadelbiopsie und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
3. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

4. Stadium IIIB/IIIC/IIID oder Stadium IV AJCC (8. Auflage) (AJCC, 2018) vor vollständiger Resektion.

   Bitte beachten Sie: Bei einem Melanom im Stadium III (egal ob Stadium IIIB oder IIIC oder IIID) müssen die Patienten klinisch nachweisbare Lymphknoten haben, die im Pathologiebericht als bösartig und/oder ulzerierte Primärläsionen und/oder Metastasen im Transit bestätigt wurden. Der Pathologiebericht muss vom Ermittler überprüft, unterschrieben und datiert werden; Dieser Prozess muss vor der Aufnahme von Patienten in die Studie durchgeführt werden. Klinisch nachweisbare Lymphknoten sind definiert als:

   1. ein tastbarer Knoten (durch Pathologie als bösartig bestätigt) nach der CLND
   2. ein nicht tastbarer, aber vergrößerter Lymphknoten durch CT-Scan (mindestens 15 mm in der kurzen Achse), der nach der CLND pathologisch als bösartig bestätigt wurde
   3. ein PET-Scan-positiver Lymphknoten jeder Größe, bestätigt durch die Pathologie nach CLND
   4. Hinweise auf eine pathologisch makrometastasierende Erkrankung in einem oder mehreren Lymphknoten, die durch einen oder mehrere Melanomherde mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm definiert sind. Bei einem Melanom im Stadium IV muss der Pathologiebericht, der negative Ränder bestätigt, überprüft, datiert und vom Prüfarzt unterzeichnet werden vor Randomisierung.
5. Kutanes Melanom mit Metastasen in regionalen Lymphknoten oder Fernmetastasen oder Transitmetastasen, die bei resezierten Proben mit negativem Rand chirurgisch reseziert werden können.
6. Eine Probe aus dem resezierten Tumorgewebe muss zur Bewertung durch NGS bereitgestellt werden.
7. ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1.

8. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis von Anti-PD-1 an Tag 1 erneut bestätigt werden, um die Eignung zu gewährleisten:

   ich. WBCs ≥ 2000/μl (2,0 x 109/l) ii. Neutrophile ≥ 1500/μl (1,5 x 109/l) iii. Blutplättchen ≥ 100 x 10³/μl (100 x 109/l) iv. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) v. Kreatinin Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen)

9. Lebenserwartung > 6 Monate beim Screening.
10. WOCBP und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
11. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von Anti-PD-1 an Tag 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von hCG) haben.
12. WOCBP muss zustimmen, Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen. Die Halbwertszeit von Nivolumab beträgt bis zu 25 Tage. WOCBP sollte daher eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden.
13. Männer, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer der Spermien) zu befolgen Umsatz). Die Halbwertszeit von Nivolumab beträgt bis zu 25 Tage, Männer sollten daher für insgesamt 31 Wochen nach Behandlungsende eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
14. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss sich jedoch noch einem Schwangerschaftstest unterziehen.
15. Krankheitsfrei bei Aufnahme in die Studie (nach der Operation), basierend auf der Überprüfung des Pathologieberichts durch den Prüfarzt.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte oder aktive andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor Tag 1 von Zyklus 1 behandelt werden mussten (ausgenommen palliative Bestrahlung), sind ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden:

   1. Kurativ resezierter nicht-melanomatöser Hautkrebs
   2. Kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ
   3. Patienten mit nicht metastasiertem Brust- und Prostatakrebs mit stabilem Krankheitsverlauf > 12 Monate
   4. Andere stabile Malignome können auf der Grundlage von Einzelfallgesprächen mit dem Sponsor und der Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
2. Patienten mit klinisch okkulten Lymphknoten (z. nachgewiesen durch SLN-Biopsie) Stadium N1a und N2a.
3. Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie, es sei denn, die Behandlung in dieser Studie wurde mindestens 30 Tage oder einen Zeitraum von fünf Halbwertszeiten vor dem Screening abgebrochen.
4. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der während der Studie zu verabreichenden Therapeutika.
5. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen.
6. Hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten GI-Erkrankungen, Nieren-, Leber-, neurologischen, hämatologischen, endokrinen, onkologischen, pulmonalen, immunologischen oder kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten gefährden oder beeinträchtigen würden die Aussagekraft der Studienergebnisse.
7. Unkontrollierte psychische Erkrankung oder psychotische Manifestation, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls, das Verständnis der ICF oder die Möglichkeit, sich aus der Studie zurückzuziehen, verbieten würde.
8. Bekannte Vorgeschichte oder positiver Test auf HIV oder bekanntes Immunschwächesyndrom (AIDS).
9. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine chronische HBV-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
10. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
11. Schwangere oder stillende Frauen.
12. Okulares oder uveales Melanom.
13. Geschichte der Karzinomatose-Meningitis.
14. Vorgeschichte einer Allergie Grad ≥ 3 gegen humane monoklonale Antikörper.
15. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder immunsuppressive Zustände mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes, verbleibender autoimmunbedingter Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
16. Vorherige Behandlung mit immunmodulatorischen Mitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: IL-2, CTLA-4-Blockade, PD-1/PD-L1-Blockade, CD40-Stimulation, CD137-Stimulation – mit Ausnahme von IFN-α, das als adjuvante Behandlung gegeben wird chirurgisch reseziertes Melanom mit hohem Risiko (Anm. Die IFN-α-Therapie muss mehr als 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt worden sein).
17. Vorherige Melanom-gerichtete Krebsimpfstoff-Prüftherapie.
18. Vorherige Chemotherapie, einschließlich zielgerichteter Therapien wie BRAF- oder MEK-Hemmung.
19. Verwendung einer nicht-onkologischen Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten bis zu 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie.
20. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anti-PD-1-Dosis an Tag 1 eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, wenn kein Wirkstoff vorhanden ist Autoimmunerkrankung.