Étude de l'immunothérapie adjuvante avec EVX-02 et Anti-PD-1

Critère d'intégration:

1. ICF écrit signé et daté avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, qui ne fait pas partie des soins standard normaux.
2. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, à l'échantillon de tumeur, y compris la biopsie à l'aiguille, au besoin, et aux autres exigences de l'étude.
3. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

4. Stade IIIB/IIIC/IIID ou Stade IV AJCC (8e édition) (AJCC, 2018) avant résection complète.

   Remarque : si le mélanome de stade III (qu'il soit de stade IIIB, IIIC ou IIID), les patients doivent avoir des ganglions lymphatiques cliniquement détectables qui sont confirmés comme malins sur le rapport de pathologie et/ou des lésions primaires ulcérées et/ou des métastases en transit. Le rapport de pathologie doit être revu, signé et daté par l'investigateur ; ce processus doit être fait avant l'inscription des patients dans l'étude. Les ganglions lymphatiques cliniquement détectables sont définis comme :

   1. un ganglion palpable (confirmé comme malin par pathologie) après le CLND
   2. un ganglion lymphatique non palpable mais hypertrophié au scanner (au moins 15 mm en petit axe) et confirmé malin par pathologie après le CLND
   3. un ganglion lymphatique PET scan positif de toute taille confirmé par pathologie après CLND
   4. preuve d'une macro-maladie métastatique pathologique dans un ou plusieurs ganglions lymphatiques définis par un ou plusieurs foyers de mélanome d'au moins 1 cm de diamètre Si le mélanome de stade IV, le rapport de pathologie confirmant les marges négatives doit être examiné, daté et signé par l'investigateur avant randomisation.
5. Mélanome cutané, avec des métastases aux ganglions lymphatiques régionaux ou des métastases à distance, ou des métastases en transit, qui peuvent être réséquées chirurgicalement avec une marge négative sur les spécimens réséqués.
6. Un échantillon du tissu tumoral réséqué doit être fourni pour évaluation par NGS.
7. Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1.

8. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être reconfirmées pour l'éligibilité dans les 72 heures précédant la première dose d'anti-PD-1 le jour 1 :

   je. GB ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrophiles ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Plaquettes ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Créatinine Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 40 mL/minute (selon la formule Cockcroft/Gault) vi. ASAT ≤ 3 x LSN vii. ALT ≤ 3 x LSN viii. Bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

9. Espérance de vie > 6 mois au dépistage.
10. WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
11. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'hCG]) dans les 24 heures précédant la première dose d'anti-PD-1 le jour 1.
12. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire). La demi-vie du nivolumab peut aller jusqu'à 25 jours. WOCBP doit donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant un total de 23 semaines après la fin du traitement.
13. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec un WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 90 jours (durée du sperme chiffre d'affaires). La demi-vie du nivolumab pouvant aller jusqu'à 25 jours, les hommes doivent donc utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un total de 31 semaines après la fin du traitement.
14. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse.
15. Indemne de maladie lors de l'inscription à l'étude (après la chirurgie) sur la base de l'examen du rapport de pathologie par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Les autres tumeurs malignes connues ou actives qui ont nécessité un traitement (à l'exclusion de la radiothérapie palliative) dans les 2 ans précédant le cycle 1 jour 1 sont exclues, à l'exception des cas suivants :

   1. Cancer de la peau non mélanome réséqué curativement
   2. Carcinome cervical in situ traité curativement
   3. Patients atteints d'un cancer du sein et de la prostate non métastatique avec une maladie stable > 12 mois
   4. D'autres tumeurs malignes stables peuvent être autorisées sur la base de discussions au cas par cas avec l'approbation du sponsor et du moniteur médical.
2. Les patients présentant des ganglions lymphatiques cliniquement occultes (c.-à-d. détecté par biopsie du GLS) stade N1a et N2a.
3. Participé à toute autre étude expérimentale, à moins que le traitement dans cette étude n'ait été interrompu au moins 30 jours ou une période de cinq demi-vies avant le dépistage.
4. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des agents thérapeutiques à administrer au cours de l'étude.
5. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une arythmie cardiaque.
6. A des antécédents de maladie gastro-intestinale cliniquement significative, de maladie rénale, hépatique, neurologique, hématologique, endocrinienne, oncologique, pulmonaire, immunologique ou cardiovasculaire ou de toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du patient ou aurait un impact la validité des résultats de l'étude.
7. Maladie mentale incontrôlée ou manifestation psychotique qui, de l'avis de l'investigateur, interdirait le respect du protocole, la compréhension de l'ICF ou la capacité de se retirer de l'étude.
8. Antécédents connus ou test positif pour le VIH ou le syndrome d'immunodéficience (SIDA) connu.
9. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le VHB, la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
10. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
11. Femmes enceintes ou allaitantes.
12. Mélanome oculaire ou uvéal.
13. Antécédents de méningite carcinomateuse.
14. Antécédents d'allergie de grade ≥ 3 aux anticorps monoclonaux humains.
15. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou affections immunosuppressives à l'exception du vitiligo, du diabète de type 1, de l'hypothyroïdie auto-immune résiduelle nécessitant un remplacement hormonal ou du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
16. Traitement antérieur avec des agents immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter : IL-2, blocage de CTLA-4, blocage de PD-1/PD-L1, stimulation de CD40, stimulation de CD137 - à l'exception de l'IFN-α administré comme traitement adjuvant pour mélanome à haut risque, réséqué chirurgicalement (Note. Le traitement par IFN-α doit avoir été interrompu plus de 4 semaines avant l'inscription à l'étude).
17. Traitement expérimental antérieur par un vaccin contre le cancer dirigé contre le mélanome.
18. Chimiothérapie antérieure, y compris une thérapie ciblée telle que l'inhibition de BRAF ou de MEK.
19. Utilisation d'une thérapie vaccinale non oncologique pour la prévention des maladies infectieuses jusqu'à 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
20. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose d'anti-PD-1 le jour 1. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune.