Studie av adjuvant immunterapi med EVX-02 og Anti-PD-1

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert skriftlig ICF før utføring av noen protokollrelaterte prosedyrer, som ikke er en del av normal standardbehandling.
2. Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorprøve inkludert kjernenålbiopsi etter behov, og andre krav i studien.
3. Mann eller kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.

4. Stage IIIB/IIIC/IIID eller Stage IV AJCC (8. utgave) (AJCC, 2018) før fullstendig reseksjon.

   Vennligst merk: Ved stadium III melanom (enten stadium IIIB eller IIIC eller IIID) må pasientene ha klinisk detekterbare lymfeknuter som er bekreftet som ondartede på patologirapporten og/eller sårformede primærlesjoner, og/eller i transittmetastase. Patologirapporten må gjennomgås, signeres og dateres av etterforskeren; denne prosessen må gjøres før pasienter registreres i studien. Klinisk påvisbare lymfeknuter er definert som:

   1. en palpabel node (bekreftet som ondartet av patologi) etter CLND
   2. en ikke-palpabel, men forstørret lymfeknute ved CT-skanning (minst 15 mm i kort akse) og bekreftet som ondartet av patologi etter CLND
   3. en PET-skanning positiv lymfeknute av hvilken som helst størrelse bekreftet av patologi etter CLND
   4. bevis på patologisk makrometastatisk sykdom i en eller flere lymfeknuter definert av ett eller flere foci av melanom med minst 1 cm i diameter. Hvis stadium IV melanom, må patologirapporten som bekrefter negative marginer gjennomgås, dateres og signeres av etterforskeren før randomisering.
5. Kutant melanom, med metastaser til regionale lymfeknuter eller fjernmetastaser, eller i transittmetastaser, som kan resekeres kirurgisk med negativ margin på resekerte prøver.
6. Prøve fra det resekerte tumorvevet må leveres for evaluering av NGS.
7. ECOG-ytelsesstatusscore på 0 eller 1.

8. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier og må bekreftes på nytt for kvalifisering innen 72 timer før første dose av anti-PD-1 på dag 1:

   Jeg. WBC-er ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Nøytrofiler ≥ 1500/μL (1,5 x 109/L) iii. Blodplater ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Kreatinin Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 mL/minutt (ved bruk av Cockcroft/Gault-formel) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN (unntatt pasienter med Gilbert syndrom som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Forventet levealder > 6 måneder ved Screening.
10. WOCBP og menn må bli enige om å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
11. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter hCG]) innen 24 timer før første dose av anti-PD-1 på dag 1.
12. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedisin pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus). Halveringstiden til nivolumab er opptil 25 dager. WOCBP bør derfor bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i totalt 23 uker etter avsluttet behandling.
13. Menn som er seksuelt aktive med en WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet(e) pluss 90 dager (varighet av sædceller) omsetning). Halveringstiden for nivolumab er opptil 25 dager, menn bør derfor bruke en adekvat prevensjonsmetode i totalt 31 uker etter avsluttet behandling.
14. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting.
15. Sykdomsfri ved studieregistrering (etter operasjon) basert på patologirapportgjennomgang av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente eller aktive andre maligne sykdommer som har trengt behandling (unntatt palliativ stråling) innen 2 år før syklus 1 dag 1 er ekskludert med unntak av følgende:

   1. Kurativt resekert ikke-melanomatøs hudkreft
   2. Kurativt behandlet cervical carcinoma in situ
   3. Ikke-metastaserende bryst- og prostatakreftpasienter med stabil sykdom > 12 måneder
   4. Andre stabile maligniteter kan tillates basert på diskusjoner fra sak til sak med godkjenning fra sponsor og medisinsk monitor.
2. Pasienter med klinisk okkulte lymfeknuter (dvs. oppdaget ved SLN-biopsi) stadium N1a og N2a.
3. Deltok i andre undersøkelsesstudier, med mindre behandlingen i den studien har blitt avbrutt minst 30 dager eller en periode på fem halveringstider før screening.
4. Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av de terapeutiske midlene som skal administreres under studien.
5. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller hjertearytmi.
6. Har en historie med klinisk signifikant GI-sykdom, nyre-, lever-, nevrologisk, hematologisk, endokrin, onkologisk, lunge-, immunologisk eller kardiovaskulær sykdom eller enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville sette pasientens sikkerhet eller innvirkning på spill. validiteten til studieresultatene.
7. Ukontrollert mental sykdom eller psykotisk manifestasjon som, etter etterforskerens oppfatning, ville hindre overholdelse av protokollen, forståelsen av ICF eller evnen til å trekke seg fra studien.
8. Kjent historie med eller positiv test for HIV eller kjent immunsviktsyndrom (AIDS).
9. For pasienter med tegn på kronisk HBV-infeksjon, må HBV-virusmengden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
10. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
11. Gravide eller ammende kvinner.
12. Okulært eller uvealt melanom.
13. Historie med karsinomatose meningitt.
14. Anamnese med grad ≥ 3 allergi mot humane monoklonale antistoffer.
15. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller immunsuppressive tilstander med unntak av vitiligo, type 1 diabetes, gjenværende autoimmunrelatert hypotyreose som krever hormonerstatning, eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
16. Tidligere behandling med immunmodulerende midler inkludert, men ikke begrenset til: IL-2, CTLA-4-blokade, PD-1/PD-L1-blokade, CD40-stimulering, CD137-stimulering - med unntak av IFN-α gitt som adjuvant behandling for høyrisiko, kirurgisk resekert melanom (Merk. IFN-α-behandling må ha blitt avbrutt mer enn 4 uker før innmelding i studien).
17. Tidligere undersøkelsesbehandling mot melanom-rettet kreftvaksine.
18. Tidligere kjemoterapi, inkludert målrettet terapi som BRAF- eller MEK-hemming.
19. Bruk av en ikke-onkologisk vaksinebehandling for forebygging av infeksjonssykdommer inntil 4 uker før registrering i studien.
20. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av anti-PD-1 på dag 1. Inhalerte eller topikale steroider er tillatt i fravær av aktive steroider. autoimmun sykdom.