Tutkimus adjuvanttiimmunoterapiasta EVX-02:lla ja Anti-PD-1:llä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen ICF ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät kuulu normaaliin perushoitoon.
2. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, kasvainnäytteitä, mukaan lukien ydinneulabiopsia, ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
3. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana.

4. Vaihe IIIB/IIIC/IIID tai vaihe IV AJCC (8. painos) (AJCC, 2018) ennen täydellistä resektiota.

   Huomaa: Jos III-vaiheen melanooma (joko vaiheen IIIB tai IIIC tai IIID), potilailla on oltava kliinisesti havaittavissa olevia imusolmukkeita, jotka on vahvistettu pahanlaatuisiksi patologiaraportissa, ja/tai haavaumia primaarisia leesioita ja/tai etäpesäkkeitä. Tutkijan on tarkastettava, allekirjoitettava ja päivättävä patologiaraportti; tämä prosessi on suoritettava ennen potilaiden rekisteröintiä tutkimukseen. Kliinisesti havaittavat imusolmukkeet määritellään seuraavasti:

   1. tunnusteltavissa oleva solmu (patologia vahvistaa pahanlaatuiseksi) CLND:n jälkeen
   2. ei-palpoitava, mutta suurentunut imusolmuke TT-skannauksella (vähintään 15 mm lyhyellä akselilla) ja vahvistettu pahanlaatuiseksi patologiaksi CLND:n jälkeen
   3. minkä tahansa kokoinen PET-skannauspositiivinen imusolmuke, joka on vahvistettu patologialla CLND:n jälkeen
   4. todisteet patologisesti makrometastaattisesta taudista yhdessä tai useammassa imusolmukkeessa, jonka määrittelee yksi tai useampi melanooman pesäke, jonka halkaisija on vähintään 1 cm. Jos IV-vaiheen melanooma, negatiiviset marginaalit vahvistava patologiaraportti on tarkastettava, päivättävä ja allekirjoitettava tutkijan toimesta ennen tutkimusta. satunnaistaminen.
5. Ihon melanooma, jossa on etäpesäkkeitä alueellisissa imusolmukkeissa tai etäpesäkkeissä tai etäpesäkkeissä, jotka voidaan leikata kirurgisesti negatiivisella marginaalilla leikatuista näytteistä.
6. Näyte resektoidusta kasvainkudoksesta on toimitettava NGS:n arvioitavaksi.
7. ECOG-suorituskyvyn tilapisteet 0 tai 1.

8. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja niiden kelpoisuus on vahvistettava uudelleen 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä anti-PD-1-annosta päivänä 1:

   i. Valkosolut ≥ 2000/μL (2,0 x 109/l) ii. Neutrofiilit ≥ 1500/μL (1,5 x 109/l) iii. Verihiutaleet ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/l) iv. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) v. Kreatiniini Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/minuutti (käyttämällä Cockcroft/Gault-kaavaa) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl)

9. Elinajanodote > 6 kuukautta seulonnassa.
10. WOCBP:n ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmä, raittius) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
11. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava hCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä anti-PD-1-annosta päivänä 1.
12. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaika plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto). Nivolumabin puoliintumisaika on jopa 25 päivää. WOCBP:n tulee siksi käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi yhteensä 23 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
13. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) hoidon ajan plus tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) 5 puoliintumisaika plus 90 päivää (siittiöiden kesto) liikevaihto). Nivolumabin puoliintumisaika on enintään 25 päivää, joten miesten tulee käyttää asianmukaista ehkäisymenetelmää yhteensä 31 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
14. Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:lle on kuitenkin tehtävä raskaustesti.
15. Taudista vapaa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä (leikkauksen jälkeen) tutkijan tekemän patologiaraportin tarkastelun perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut tai aktiiviset muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat vaatineet hoitoa (paitsi palliatiivista sädehoitoa) 2 vuoden sisällä ennen syklin 1 päivää 1, suljetaan pois lukuun ottamatta seuraavia:

   1. Hoitavasti leikattu ei-melanomatoottinen ihosyöpä
   2. Hoittavasti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ
   3. Ei-metastaattiset rinta- ja eturauhassyöpäpotilaat, joilla on vakaa sairaus > 12 kuukautta
   4. Muut vakaat pahanlaatuiset kasvaimet voidaan sallia tapauskohtaisten keskustelujen perusteella sponsorin ja Medical Monitorin hyväksynnän kanssa.
2. Potilaat, joilla on kliinisesti piileviä imusolmukkeita (esim. havaittu SLN-biopsialla) vaiheet N1a ja N2a.
3. Osallistunut mihin tahansa muuhun tutkimustutkimukseen, ellei hoitoa kyseisessä tutkimuksessa ole keskeytetty vähintään 30 päivää tai viisi puoliintumisaikaa ennen seulontaa.
4. Tunnettu tai epäilty allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuksen aikana annettavasta terapeuttisesta aineesta.
5. Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydämen rytmihäiriö.
6. Hänellä on aiemmin ollut kliinisesti merkittävä GI-sairaus, munuaisten, maksan, neurologinen, hematologinen, endokriininen, onkologinen, keuhko-, immunologinen tai sydän- ja verisuonisairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai vaikutuksen tutkimustulosten pätevyydestä.
7. Hallitsematon mielisairaus tai psykoottinen ilmentymä, joka tutkijan mielestä estäisi protokollan noudattamisen, ICF:n ymmärtämisen tai kyvyn vetäytyä tutkimuksesta.
8. Tunnettu historia tai positiivinen HIV-testi tai tunnettu immuunikatooireyhtymä (AIDS).
9. Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta HBV-infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
10. Potilaiden, joilla on ollut HCV-infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
11. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
12. Silmän tai uveaalisen melanooma.
13. Aiempi karsinomatoosi aivokalvontulehdus.
14. Aiemmin asteen ≥ 3 allergia ihmisen monoklonaalisille vasta-aineille.
15. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai immuunivastetta heikentävät sairaudet lukuun ottamatta vitiligoa, tyypin 1 diabetesta, jäännösautoimmuuniin liittyvää kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka vaatii hormonikorvaushoitoa, tai psoriasista, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
16. Aiempi hoito immuunivastetta moduloivilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: IL-2:n, CTLA-4:n salpaukseen, PD-1/PD-L1:n salpaukseen, CD40-stimulaatioon, CD137-stimulaatioon - lukuun ottamatta IFN-α:ta, joka annetaan adjuvanttihoitona suuren riskin, kirurgisesti leikattu melanooma (Huom. IFN-α-hoito on täytynyt lopettaa yli 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista).
17. Aikaisempi tutkittava melanoomaohjattu syöpärokotehoito.
18. Aikaisempi kemoterapia, mukaan lukien kohdennettu hoito, kuten BRAF:n tai MEK:n esto.
19. Ei-onkologisen rokotehoidon käyttö tartuntatautien ehkäisyyn enintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
20. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>10 mg vuorokaudessa prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä anti-PD-1-annosta päivänä 1. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivisia steroideja ei ole autoimmuuni sairaus.