Studie van adjuvante immunotherapie met EVX-02 en anti-PD-1

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke ICF voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, die geen deel uitmaken van de normale standaardzorg.
2. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests, tumormonsters inclusief kernnaaldbiopsie zoals vereist, en andere vereisten van het onderzoek.
3. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.

4. Stadium IIIB/IIIC/IIID of stadium IV AJCC (8e editie) (AJCC, 2018) vóór volledige resectie.

   Let op: Bij stadium III melanoom (of het nu stadium IIIB of IIIC of IIID is) moeten de patiënten klinisch detecteerbare lymfeklieren hebben die als kwaadaardig zijn bevestigd in het pathologierapport en/of geulcereerde primaire laesies en/of metastase in transit. Het pathologierapport moet worden beoordeeld, ondertekend en gedateerd door de onderzoeker; dit proces moet worden uitgevoerd voordat patiënten voor het onderzoek worden ingeschreven. Klinisch detecteerbare lymfeklieren worden gedefinieerd als:

   1. een voelbare knoop (bevestigd als kwaadaardig door pathologie) na de CLND
   2. een niet-voelbare maar vergrote lymfeklier door CT-scan (minstens 15 mm in de korte as) en bevestigd als kwaadaardig door pathologie na de CLND
   3. een PET-scan positieve lymfeklier van elke grootte bevestigd door pathologie na CLND
   4. bewijs van pathologisch macro-gemetastaseerde ziekte in een of meer lymfeklieren gedefinieerd door een of meer foci van melanoom met een diameter van ten minste 1 cm. Bij stadium IV melanoom moet het pathologierapport dat de negatieve marges bevestigt, worden beoordeeld, gedateerd en ondertekend door de onderzoeker voorafgaand aan randomisatie.
5. Cutaan melanoom, met uitzaaiingen naar regionale lymfeklieren of metastasen op afstand, of metastasen in transit, die chirurgisch kunnen worden weggesneden met een negatieve marge op gereseceerde monsters.
6. Specimen van het gereseceerde tumorweefsel moet ter beoordeling door NGS worden verstrekt.
7. ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.

8. Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1 op dag 1 opnieuw worden bevestigd om in aanmerking te komen:

   i. WBC's ≥ 2000/μl (2,0 x 109/l) ii. Neutrofielen ≥ 1500/μl (1,5 x109/l) iii. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) v. Creatinine Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring > 40 ml/minuut (met behulp van Cockcroft/Gault-formule) vi. ASAT ≤ 3 x ULN vii. ALAT ≤ 3 x ULN viii. Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben)

9. Levensverwachting > 6 maanden bij Screening.
10. WOCBP en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
11. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden hCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1 op dag 1.
12. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus). De halfwaardetijd van nivolumab is maximaal 25 dagen. WOCBP moet daarom een ​​adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende in totaal 23 weken na voltooiing van de behandeling.
13. Mannen die seksueel actief zijn met een WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen (duur van sperma afzet). De halfwaardetijd van nivolumab is maximaal 25 dagen. Mannen dienen daarom een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende in totaal 31 weken na voltooiing van de behandeling.
14. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan.
15. Ziektevrij bij inschrijving in de studie (na operatie) op basis van beoordeling van het pathologierapport door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende of actieve andere maligniteiten waarvoor behandeling nodig was (exclusief palliatieve bestraling) binnen 2 jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zijn uitgesloten, met uitzondering van het volgende:

   1. Curatief gereseceerde niet-melanomateuze huidkanker
   2. Curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ
   3. Patiënten met niet-gemetastaseerde borst- en prostaatkanker met stabiele ziekte > 12 maanden
   4. Andere stabiele maligniteiten kunnen worden toegestaan ​​op basis van individuele besprekingen met toestemming van de sponsor en de medische monitor.
2. Patiënten met klinisch occulte lymfeklieren (d.w.z. gedetecteerd door SLN-biopsie) stadium N1a en N2a.
3. Deelgenomen aan enig ander onderzoeksonderzoek, tenzij de behandeling in dat onderzoek ten minste 30 dagen of een periode van vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de screening is stopgezet.
4. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de therapeutische middelen die tijdens het onderzoek moeten worden toegediend.
5. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen of hartritmestoornissen.
6. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen, nier-, lever-, neurologische, hematologische, endocriene, oncologische, long-, immunologische of cardiovasculaire aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of impact in gevaar zou kunnen brengen de validiteit van de studieresultaten.
7. Ongecontroleerde geestesziekte of psychotische manifestatie die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol, het begrip van de ICF of de mogelijkheid om zich terug te trekken uit het onderzoek zou belemmeren.
8. Bekende geschiedenis van of positieve test voor HIV of bekend immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
9. Voor patiënten met aanwijzingen voor een chronische HBV-infectie moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
11. Zwangere of zogende vrouwen.
12. Oculair of oogmelanoom.
13. Geschiedenis van meningitis door carcinomatose.
14. Geschiedenis van graad ≥ 3 allergie voor menselijke monoklonale antilichamen.
15. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of immunosuppressieve aandoeningen met uitzondering van vitiligo, diabetes type 1, resterende auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die hormoonvervanging vereist, of psoriasis die geen systemische behandeling vereist.
16. Voorafgaande behandeling met immuunmodulerende middelen, waaronder, maar niet beperkt tot: IL-2, CTLA-4-blokkade, PD-1/PD-L1-blokkade, CD40-stimulatie, CD137-stimulatie - met uitzondering van IFN-α gegeven als adjuvante behandeling voor hoog risico, chirurgisch gereseceerd melanoom (Noot. De IFN-α-therapie moet meer dan 4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek zijn stopgezet).
17. Voorafgaande experimentele melanoom-gerichte kankervaccintherapie.
18. Eerdere chemotherapie, inclusief gerichte therapie zoals BRAF- of MEK-remming.
19. Gebruik van een niet-oncologische vaccintherapie voor de preventie van infectieziekten tot 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
20. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis anti-PD-1 op dag 1. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto immuunziekte.