Studie adjuvantní imunoterapie s EVX-02 a Anti-PD-1

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný písemný ICF před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné standardní péče.
2. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, vzorek nádoru včetně biopsie jádrové jehly podle potřeby a další požadavky studie.
3. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.

4. Stádium IIIB/IIIC/IIID nebo stadium IV AJCC (8. vydání) (AJCC, 2018) před kompletní resekcí.

   Upozornění: V případě melanomu stadia III (ať už stadia IIIB nebo IIIC nebo IIID) musí mít pacienti klinicky detekovatelné lymfatické uzliny, které jsou ve zprávě o patologii potvrzeny jako maligní a/nebo ulcerované primární léze a/nebo tranzitní metastázy. Patologickou zprávu musí zkoušející zkontrolovat, podepsat a uvést datum; tento proces musí být proveden před zařazením pacientů do studie. Klinicky detekovatelné lymfatické uzliny jsou definovány jako:

   1. hmatná uzel (patologií potvrzená jako maligní) po CLND
   2. nehmatná, ale zvětšená lymfatická uzlina podle CT (nejméně 15 mm v krátké ose) a potvrzená jako maligní patologií po CLND
   3. PET pozitivní lymfatická uzlina jakékoli velikosti potvrzená patologií po CLND
   4. důkaz patologického makrometastatického onemocnění v jedné nebo více lymfatických uzlinách definovaných jedním nebo více ložisky melanomu o průměru alespoň 1 cm Pokud se jedná o melanom stadia IV, musí být patologická zpráva potvrzující negativní okraje zkontrolována, datována a podepsána zkoušejícím před randomizace.
5. Kožní melanom s metastázami do regionálních lymfatických uzlin nebo vzdálenými metastázami nebo s tranzitními metastázami, které lze chirurgicky resekovat s negativním okrajem na resekovaných vzorcích.
6. Vzorek z resekované nádorové tkáně musí být poskytnut k hodnocení NGS.
7. Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.

8. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a musí být znovu potvrzeny pro způsobilost během 72 hodin před první dávkou anti-PD-1 v den 1:

   i. WBC ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrofily ≥ 1500/μL (1,5 x 109/L) iii. Krevní destičky ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/L) v. Kreatinin Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

9. Předpokládaná délka života > 6 měsíců při screeningu.
10. WOCBP a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky hCG]) během 24 hodin před první dávkou anti-PD-1 v den 1.
12. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu). Poločas nivolumabu je až 25 dní. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu k zabránění těhotenství po dobu celkem 23 týdnů po ukončení léčby.
13. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 90 dní (trvání spermií obrat). Poločas nivolumabu je až 25 dní, muži by proto měli používat adekvátní metodu antikoncepce celkem 31 týdnů po ukončení léčby.
14. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však musí ještě podstoupit těhotenský test.
15. Bez onemocnění při zařazení do studie (po operaci) na základě přezkoumání zprávy o patologii zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

1. Známé nebo aktivní jiné malignity, které vyžadovaly léčbu (s výjimkou paliativního ozařování) během 2 let před cyklem 1, den 1, jsou vyloučeny s výjimkou následujících případů:

   1. Kurativně resekovaná nemelanomatózní rakovina kůže
   2. Kurativně léčený karcinom děložního čípku in situ
   3. Pacienti s nemetastatickým karcinomem prsu a prostaty se stabilním onemocněním > 12 měsíců
   4. Jiné stabilní malignity mohou být povoleny na základě diskusí případ od případu se souhlasem sponzora a lékařského monitoru.
2. Pacienti s klinicky skrytými lymfatickými uzlinami (tj. detekovaný biopsií SLN) stadium N1a a N2a.
3. Účastnil se jakékoli jiné výzkumné studie, pokud léčba v této studii nebyla přerušena alespoň 30 dní nebo období pěti poločasů před screeningem.
4. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli terapeutickou látku, která má být podávána během studie.
5. Nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo srdeční arytmie.
6. Má v anamnéze klinicky významné onemocnění GI, ledvin, jater, neurologické, hematologické, endokrinní, onkologické, plicní, imunologické nebo kardiovaskulární onemocnění nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo ovlivnit validitu výsledků studie.
7. Nekontrolované duševní onemocnění nebo psychotické projevy, které by podle názoru zkoušejícího znemožnily dodržování protokolu, pochopení ICF nebo možnost odstoupit ze studie.
8. Známá anamnéza nebo pozitivní test na HIV nebo známý syndrom imunodeficience (AIDS).
9. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí HBV musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována.
10. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
11. Těhotné nebo kojící ženy.
12. Oční nebo uveální melanom.
13. Karcinomatóza meningitidy v anamnéze.
14. Anamnéza alergie ≥ 3. stupně na lidské monoklonální protilátky.
15. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo imunosupresivní stavy s výjimkou vitiliga, diabetu 1. typu, reziduální autoimunitní hypotyreózy vyžadující hormonální substituci nebo psoriázy nevyžadující systémovou léčbu.
16. Předchozí léčba imunomodulačními činidly včetně, ale bez omezení na: IL-2, blokáda CTLA-4, blokáda PD-1/PD-L1, stimulace CD40, stimulace CD137 – s výjimkou IFN-α podávaného jako adjuvantní léčba vysoce rizikový, chirurgicky resekovaný melanom (pozn. Léčba IFN-α musela být přerušena více než 4 týdny před zařazením do studie).
17. Předchozí výzkumná vakcinační terapie zaměřená na melanom.
18. Předchozí chemoterapie, včetně cílené terapie, jako je inhibice BRAF nebo MEK.
19. Použití neonkologické vakcínové terapie pro prevenci infekčních onemocnění až 4 týdny před zařazením do studie.
20. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou anti-PD-1 v den 1. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivních autoimunitní onemocnění.