Estudo de Imunoterapia Adjuvante com EVX-02 e Anti-PD-1

Critério de inclusão:

1. ICF assinado e datado antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, que não fazem parte do atendimento padrão normal.
2. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, amostra do tumor, incluindo biópsia com agulha grossa, conforme necessário, e outros requisitos do estudo.
3. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.

4. Estágio IIIB/IIIC/IIID ou Estágio IV AJCC (8ª edição) (AJCC, 2018) antes da ressecção completa.

   Observação: Se houver melanoma em estágio III (seja estágio IIIB, IIIC ou IIID), os pacientes devem ter linfonodos clinicamente detectáveis ​​confirmados como malignos no relatório de patologia e/ou lesões primárias ulceradas e/ou metástases em trânsito. O relatório de patologia deve ser revisado, assinado e datado pelo Investigador; esse processo deve ser feito antes de inscrever os pacientes no estudo. Os gânglios linfáticos clinicamente detectáveis ​​são definidos como:

   1. um nódulo palpável (confirmado como maligno por patologia) após o CLND
   2. um linfonodo não palpável, mas aumentado por tomografia computadorizada (pelo menos 15 mm no eixo curto) e confirmado como maligno por patologia após o CLND
   3. um linfonodo positivo de PET scan de qualquer tamanho confirmado por patologia após CLND
   4. evidência de doença metastática patologicamente macro em um ou mais gânglios linfáticos definidos por um ou mais focos de melanoma com pelo menos 1 cm de diâmetro Se melanoma em estágio IV, o relatório de patologia confirmando margens negativas deve ser revisado, datado e assinado pelo investigador antes de randomização.
5. Melanoma cutâneo, com metástases para linfonodos regionais ou metástases distantes, ou metástases em trânsito, que podem ser ressecados cirurgicamente com margem negativa em espécimes ressecados.
6. A amostra do tecido tumoral ressecado deve ser fornecida para avaliação por NGS.
7. Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

8. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser reconfirmados para elegibilidade dentro de 72 horas antes da primeira dose de anti-PD-1 no Dia 1:

   eu. WBCs ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrófilos ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Plaquetas ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Creatinina Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault) vi. AST ≤ 3 x LSN vii. ALT ≤ 3 x LSN viii. Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

9. Expectativa de vida > 6 meses na Triagem.
10. WOCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
11. O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de hCG]) dentro de 24 horas antes da primeira dose de anti-PD-1 no Dia 1.
12. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório). A meia-vida do nivolumab é de até 25 dias. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por um total de 23 semanas após o término do tratamento.
13. Homens sexualmente ativos com um WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração do esperma faturamento). A meia-vida de nivolumab é de até 25 dias, portanto, os homens devem usar um método contraceptivo adequado por um total de 31 semanas após o término do tratamento.
14. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda deve passar por testes de gravidez.
15. Livre de doença na inscrição no estudo (após a cirurgia) com base na revisão do relatório de patologia pelo investigador.

Critério de exclusão:

1. Outras neoplasias conhecidas ou ativas que precisaram de tratamento (excluindo radiação paliativa) dentro de 2 anos antes do Ciclo 1 Dia 1 são excluídas, exceto para o seguinte:

   1. Câncer de pele não melanoma ressecado curativamente
   2. Carcinoma cervical tratado curativamente in situ
   3. Pacientes com câncer de mama e próstata não metastático com doença estável > 12 meses
   4. Outras malignidades estáveis ​​podem ser permitidas com base em discussões caso a caso com a aprovação do Patrocinador e do Monitor Médico.
2. Pacientes com linfonodos clinicamente ocultos (i.e. detectado por biópsia de SLN) estágio N1a e N2a.
3. Participou de qualquer outro estudo investigativo, a menos que o tratamento nesse estudo tenha sido descontinuado por pelo menos 30 dias ou período de cinco meias-vidas antes da triagem.
4. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos agentes terapêuticos a serem administrados durante o estudo.
5. Doença concomitante não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca.
6. Tem um histórico de doença gastrointestinal clinicamente significativa, doença renal, hepática, neurológica, hematológica, endócrina, oncológica, pulmonar, imunológica ou cardiovascular ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou afetar a validade dos resultados do estudo.
7. Doença mental não controlada ou manifestação psicótica que, na opinião do Investigador, impediria o cumprimento do protocolo, a compreensão do TCLE ou a possibilidade de se retirar do estudo.
8. História conhecida ou teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência conhecida (AIDS).
9. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo VHB, a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
10. Pacientes com história de infecção pelo HCV devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
11. Mulheres grávidas ou amamentando.
12. Melanoma ocular ou uveal.
13. História de meningite carcinomatosa.
14. História de grau ≥ 3 de alergia a anticorpos monoclonais humanos.
15. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou condições imunossupressoras, com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual autoimune que requer reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
16. Tratamento prévio com agentes imunomoduladores incluindo, mas não limitado a: IL-2, bloqueio de CTLA-4, bloqueio de PD-1/PD-L1, estimulação de CD40, estimulação de CD137 - com exceção de IFN-α administrado como tratamento adjuvante para melanoma de alto risco ressecado cirurgicamente (Nota. A terapia com IFN-α deve ter sido descontinuada mais de 4 semanas antes da inclusão no estudo).
17. Terapia de vacina contra o câncer direcionada ao melanoma em investigação prévia.
18. Quimioterapia prévia, incluindo terapia direcionada, como inibição de BRAF ou MEK.
19. Uso de uma terapia de vacina não oncológica para prevenção de doenças infecciosas até 4 semanas antes da inscrição no estudo.
20. Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes à prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de anti-PD-1 no Dia 1. Esteroides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de atividade doença auto-imune.