Undersøgelse af adjuverende immunterapi med EVX-02 og Anti-PD-1

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret skriftlig ICF før udførelse af protokolrelaterede procedurer, som ikke er en del af normal standardbehandling.
2. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorprøve, inklusive kernenålebiopsi efter behov og andre krav i undersøgelsen.
3. Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

4. Stage IIIB/IIIC/IIID eller Stage IV AJCC (8. udgave) (AJCC, 2018) før fuldstændig resektion.

   Bemærk venligst: Hvis trin III melanom (hvad enten det er trin IIIB eller IIIC eller IIID) skal patienterne have klinisk påviselige lymfeknuder, der er bekræftet som ondartede på patologirapporten og/eller ulcererede primære læsioner og/eller i transitmetastase. Patologirapporten skal gennemgås, underskrives og dateres af investigator; denne proces skal udføres før indskrivning af patienter i undersøgelsen. Klinisk påviselige lymfeknuder er defineret som:

   1. en palpabel knude (bekræftet som ondartet af patologi) efter CLND
   2. en ikke-palpabel, men forstørret lymfeknude ved CT-scanning (mindst 15 mm i kort akse) og bekræftet som ondartet af patologi efter CLND
   3. en PET-scanning positiv lymfeknude af enhver størrelse bekræftet af patologi efter CLND
   4. tegn på patologisk makrometastatisk sygdom i en eller flere lymfeknuder defineret af et eller flere foci af melanom med en diameter på mindst 1 cm. Hvis trin IV melanom, skal patologirapporten, der bekræfter negative marginer, gennemgås, dateres og underskrives af investigator før randomisering.
5. Kutant melanom, med metastaser til regionale lymfeknuder eller fjernmetastaser, eller in transitmetastaser, der kan resekeres kirurgisk med negativ margin på resekerede prøver.
6. Prøve fra det resekerede tumorvæv skal leveres til evaluering af NGS.
7. ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.

8. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal genbekræftes for berettigelse inden for 72 timer før første dosis af anti-PD-1 på dag 1:

   jeg. WBC'er ≥ 2000/μL (2,0 x 109/L) ii. Neutrofiler ≥ 1500/μL (1,5 x109/L) iii. Blodplader ≥ 100 x 10³/μL (100 x 109/L) iv. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L) v. Kreatinin Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 mL/minut (ved brug af Cockcroft/Gault-formel) vi. AST ≤ 3 x ULN vii. ALT ≤ 3 x ULN viii. Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

9. Forventet levetid > 6 måneder ved Screening.
10. WOCBP og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
11. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af hCG]) inden for 24 timer før første dosis af anti-PD-1 på dag 1.
12. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklussen). Halveringstiden for nivolumab er op til 25 dage. WOCBP bør derfor anvende en passende metode til at undgå graviditet i i alt 23 uger efter endt behandling.
13. Mænd, der er seksuelt aktive med en WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i løbet af behandlingen med undersøgelseslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet/-stofferne plus 90 dage (varigheden af ​​sædceller) omsætning). Halveringstiden for nivolumab er op til 25 dage, mænd bør derfor bruge en passende præventionsmetode i i alt 31 uger efter endt behandling.
14. Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP skal dog stadig gennemgå en graviditetstest.
15. Sygdomsfri ved studietilmelding (efter operation) baseret på patologirapportgennemgang af investigator.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte eller aktive andre maligne sygdomme, der har haft behov for behandling (undtagen palliativ stråling) inden for 2 år før cyklus 1 dag 1, er udelukket med undtagelse af følgende:

   1. Kurativt resekeret ikke-melanomatøs hudkræft
   2. Kurativt behandlet cervikal carcinom in situ
   3. Ikke-metastaserende bryst- og prostatacancerpatienter med stabil sygdom > 12 måneder
   4. Andre stabile maligniteter kan tillades baseret på sag-til-sag diskussioner med sponsor og medicinsk monitors godkendelse.
2. Patienter med klinisk okkulte lymfeknuder (dvs. påvist ved SLN-biopsi) stadie N1a og N2a.
3. Deltog i ethvert andet forsøgsstudie, medmindre behandlingen i den undersøgelse er blevet afbrudt mindst 30 dage eller en periode på fem halveringstider før screening.
4. Kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af de terapeutiske midler, der skal administreres under undersøgelsen.
5. Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller hjertearytmi.
6. Har en historie med klinisk signifikant GI-sygdom, nyre-, lever-, neurologisk, hæmatologisk, endokrin, onkologisk, lunge-, immunologisk eller kardiovaskulær sygdom eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville bringe patientens sikkerhed eller indvirkning på spil validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
7. Ukontrolleret psykisk sygdom eller psykotisk manifestation, der efter investigatorens mening ville forhindre overholdelse af protokollen, forståelsen af ​​ICF eller evnen til at trække sig fra undersøgelsen.
8. Kendt historie med eller positiv test for HIV eller kendt immundefektsyndrom (AIDS).
9. For patienter med tegn på kronisk HBV-infektion skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
10. Patienter med en historie med HCV-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
11. Gravide eller ammende kvinder.
12. Okulært eller uvealt melanom.
13. Anamnese med carcinomatosis meningitis.
14. Anamnese med grad ≥ 3-allergi over for humane monoklonale antistoffer.
15. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller immunsuppressive tilstande med undtagelse af vitiligo, type 1 diabetes, resterende autoimmun-relateret hypothyroidisme, der kræver hormonudskiftning, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
16. Tidligere behandling med immunmodulerende midler, herunder, men ikke begrænset til: IL-2, CTLA-4 blokade, PD-1/PD-L1 blokade, CD40 stimulering, CD137 stimulering - med undtagelse af IFN-α givet som adjuverende behandling for højrisiko, kirurgisk resekeret melanom (Bemærk. IFN-α-behandling skal være afbrudt mere end 4 uger før optagelse i undersøgelsen).
17. Forudgående undersøgelse af melanom-rettet cancervaccinebehandling.
18. Forudgående kemoterapi, herunder målrettet terapi såsom BRAF- eller MEK-hæmning.
19. Anvendelse af en ikke-onkologisk vaccineterapi til forebyggelse af infektionssygdomme op til 4 uger før optagelse i undersøgelsen.
20. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af anti-PD-1 på dag 1. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktive autoimmun sygdom.