在激素受体 (HR) 阳性/HER2 阴性富含 HER2 的晚期/转移性乳腺癌中使用 Neratinib 靶向 EGFR/ERBB2 (NEREA)
HR+/HER2 阴性 BC 占所有新诊断的乳腺肿瘤的 70%，并且是由于该疾病引起的大多数复发和死亡的原因，尽管有可用的标准疗法，仍有 15-20% 的激素肿瘤在远处复发。 由于 BC 是一种临床和生物学异质性疾病，固有亚型可能在患者分类中发挥重要作用。 在这种情况下，HER2-E 亚型存在于大约 6.6-11.0% 的 HR+/HER2 阴性肿瘤中，并且可能表达 HER2、雌激素受体 (ER) 或孕激素受体 (PR)，我们也知道存在 HER2-E与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤的两倍，并且 HER2-E 患者可能在 PFS 方面受益于抗 HER2 药物，正如在 EGF30008 试验中使用回顾性样本所显示的那样。 因此，将新药与内分泌治疗 (ET) 相结合可以改善 HR+/HER2 阴性 BC 晚期疾病患者的预后，尤其是 HER2-E 亚型患者。
方法 NEREA 是一项开放标签、单臂、多中心 II 期研究，评估来那替尼联合 ET 治疗局部晚期或转移性 HER2 富集 (HER2-E)、HR+/HER2- 的绝经前后女性和男性在辅助治疗中接受既往 ET（芳香酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群）或治疗晚期疾病或两者兼而有之时出现复发或进展的阴性乳腺癌。 该研究将遵循 Simon 的两阶段设计，包括一项中期和一项最终疗效分析。 主要目标是评估 neratinib 联合 ET 的疗效是这组患者，疗效将测量为 6 个月无进展生存期 (PFS6)，定义为存活且无进展的患者比例，由当地评估研究者通过在首次治疗后 24 周使用 RECIST v.1.1，在治疗开始后的前 12 个月内每 8 周进行一次影像学评估，此后每 12 周进行一次。 次要终点包括 6 个月时的临床受益率、总体反应率、反应持续时间、反应时间和不良事件的发生率、持续时间和严重程度。 当 33 名患者可评估主要终点时，将进行中期分析，这些患者有可能进行至少 3 次“治疗中”疾病评估扫描。 如果少于 15 名患者达到 PFS6，则试验将因无效而终止，支持原假设。 如果超过 28 名患者达到 PFS6，则将停止试验以支持证明活动的替代假设。 如果上述两个条件均未达到，则最多可再评估 23 名患者，总共至少有 56 名可评估患者。 因此，如果在第二阶段结束时总共有 28 名或更多患者实现了 PFS6，则无效试验将被拒绝，有利于备选方案。
符合条件的患者将接受 neratinib 240 mg 每天与 ET 联合依西美坦、氟维司群或他莫昔芬：依西美坦每天口服 25 mg，他莫昔芬每天口服 20 mg 或氟维司群 500 mg 分两次肌内注射给药，每次 250 mg 在 C1D15 和在随后的每个 28 天周期的 D1，由研究者自行决定。 如果之前没有进行过卵巢切除术，LHRH 激动剂将用于男性和绝经前女性。 所有患者都将在第一个周期内以稳定的剂量方案服用预防性洛哌丁胺，并在随后的周期中按需服用
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Lisboa、葡萄牙、1500-650
- Ipo Lisboa
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Porto、葡萄牙、4200-072
- Instituto Portugues de Oncologia de Porto Francisco Gentil, EPE
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、西班牙
- Hospital General De Catalunya
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Barcelona、西班牙
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
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Denia、西班牙、03700
- Hospital Marina Salud de Denia
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Jaén、西班牙、23007
- Complejo Hospitalario de Jaén
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Lleida、西班牙、25198
- Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Palma de Mallorca、西班牙
- Hospital Son Llatzer
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Sevilla、西班牙
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Sevilla、西班牙
- Hospital Virgen de Macarena
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Andalucía
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Granada、Andalucía、西班牙
- H. Clínico San Cecilio de Granada
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、西班牙
- Ico Badalona
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
* 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学证实诊断为局部晚期或转移性、经组织学记录的激素受体阳性（ER 和/或 PR 表达 >1%）和 HER2-乳腺癌的男性/女性参与者通过局部检测的癌症，不适合手术治疗的患者将被纳入本研究。
- HER2 阴性由当地实验室评估定义为以下任一情况：根据美国临床肿瘤学会 (ASCO)-美国病理学家学会指南 (CAP)，IHC 0、IHC 1+ 或 IHC2+/原位杂交 (ISH/FISH) 阴性) 准则 82。
- 根据 ASCO-CAP 指南 83，ER 和/或 PR 阳性定义为通过 IHC 分析表达 HR 的细胞 >1%。
- 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
绝经后，至少由以下标准之一定义：
- 年龄≥60岁；
- 年龄 <60 岁并且至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因（在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下）；绝经后女性的血清雌二醇和 FSH 水平在实验室参考范围内；
- 有记录的双侧卵巢切除术，
- 经医学证实的卵巢功能衰竭或
绝经前/围绝经期，即不符合绝经后标准：如果适合接受 LHRH 激动剂治疗，则可以入组绝经前/围绝经期妇女。 患者必须在治疗开始前至少 4 周开始使用 LHRH 激动剂治疗。
- * 复发性局部晚期或转移性疾病的既往化疗不超过一种。
- 转移性疾病的先前放射治疗是允许的。 接受过放射治疗的受试者可以参加，只要距离最后一次放射治疗已经过去至少 2 周，或者在治疗开始前已经从放射的影响中恢复，以最晚者为准。
- 芳香化酶抑制剂或氟维司群或他莫昔芬难治的疾病，定义为辅助治疗期间或结束后 12 个月内复发或晚期疾病治疗期间或结束后 1 个月内进展。 注意：内分泌治疗不一定是第一次治疗前的最后一次治疗。 其他既往抗癌内分泌治疗联合 CDK 4/6 抑制剂或 PI3K 通路靶向治疗（包括 PI3K、mTOR、PDK 和 AKT 抑制剂）也是允许的。 已接受氟维司群、依西美坦和他莫昔芬治疗的患者可能符合条件
* 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤块的可用性，在转移性疾病治疗开始前不到 12 个月进行，如果不可用，则需要医学监督员确认将患者纳入研究。 研究特定的病理报告应与样本相关联（应尽一切努力在先前的晚期疾病治疗方案后获取样本）。 根据总肿瘤含量和活肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好质量，并且必须在入组前集中评估以进行 PAM50 分析。 除非为此目的对转移性病灶进行活检，否则其肿瘤组织无法进行中央检测评估的患者不符合条件。
a) 可接受的样本包括深部肿瘤组织的核心针活检或皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开、打孔或镊子活检或骨转移活检。
c) 胸腔积液和灌洗样品中的细针穿刺、刷洗、细胞沉淀是不可接受的。
- 根据指定实验室确认的 PAM50 分析，HER2-E 亚型。
- * 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在入组日期前 7 天内进行。
- * 预期寿命≥12周
- * 可测量疾病或不可测量（但可评估），由 RECIST v1.1 定义。 （注意：只有在辐射后在该部位明确记录了疾病进展的情况下，才能将先前受过辐射的病变视为可测量的疾病）。
- 足够的血液学和终末器官功能
- 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描测量的基线左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
男性参与者：
• 男性参与者必须同意在治疗期间使用本协议附录3 中详述的避孕措施，并且从最后一剂neratinib 起至少120 天，并且在此期间不要捐献精子。
女性参与者：
- 女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：
- 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
- WOCBP 同意在治疗期间和最后一次来那替尼给药后至少 120 天遵循附录 3 中的避孕指南。
排除标准：
- 先前使用任何 ERBB2 定向 TKI 治疗（例如，拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、来那替尼、图卡替尼）
- 接受过导致表柔比星累积剂量 >900 mg/m2 或阿霉素累积剂量 >450 mg/m2 的既往治疗。 如果使用了另一种蒽环类药物或超过一种蒽环类药物，累积剂量不得超过 450 mg/m2 阿霉素的当量。
- 活动性不受控制的心脏病，包括心肌病、充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥2）、不稳定型心绞痛（过去 180 天内有症状的心绞痛，需要开始或增加抗心绞痛药物或其他干预措施） 、入组12个月内心肌梗死，或室性心律失常（良性室性早搏除外）。
- 以腹泻为主要症状的显着慢性胃肠道疾病（例如，克罗恩病、吸收不良或≥2 级国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 5.0 版 [CTCAE v.5.0] 基线时任何病因的腹泻）。
- 在 C1D1 之前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 先前抗癌治疗或主要外科手术对 NCI CTCAE 5.0 版 ≤ 1 级的任何急性毒性作用的存在（脱发或其他毒性不被研究者酌情视为患者的安全风险）。 注意：放置中心静脉通路导管（例如，端口或类似物）不被视为主要外科手术，因此是允许的。
- 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水（注意：允许留置导管的患者，例如 PleurX®）。
- 不受控制的高钙血症（>1.5 mmol/L [>6 mg/dL] 离子钙或血清钙 [未校正白蛋白] >3 mmol/L [>12 mg/dL] 或校正血清钙 >ULN）或有临床意义（有症状）高钙血症
- * 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。
- 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定和长期稳定剂量在过去的 14 天里，地塞米松（或等效物）每天总量≤ 2 毫克。
- * 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
- * 既往实体器官移植
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- * 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。
- * 已知有乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 不能或不愿意吞服药片。
- 已知对研究产品的任何成分过敏，需要联合治疗，或洛哌丁胺。
- 接受药物治疗的患者被认为是细胞色素 P450 的同工酶 CYP3A4/P-gp 亚型的强抑制剂或诱导剂：利托那韦（抗逆转录病毒）、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英（抗癫痫药）、圣约翰草（贯叶连翘）（草药产品） ，利福平，利福布汀（抗分枝杆菌），酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑（抗真菌），泰利霉素，克拉霉素（抗生素）。 与中度 CYP3A4/P-gp 抑制剂共同给药：氟康唑（抗真菌药）、地尔硫卓、维拉帕米（钙通道阻滞剂）、红霉素（抗生素）、严重肝功能不全（Child-Pugh C））在首次给药前的最后 5 天内治疗管理。
- *已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访视开始到最后一次 neratinib 给药后 120 天。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：来那替尼+内分泌治疗
来那替尼加氟维司群、依西美坦或他莫昔芬
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来那替尼加氟维司群、依西美坦或他莫昔芬
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 PFS6（疗效）
大体时间：首次治疗后 24 周
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存活且无进展的患者比例（根据 RECIST v1.1 标准）
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首次治疗后 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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6 个月时的临床受益率 (CBR6)
大体时间：首次治疗后 24 周
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CBR6 定义为研究人员通过使用 RECIST 在当地确定的完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或稳定疾病 (SD)。
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首次治疗后 24 周
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总缓解率 (ORR)
大体时间：直到客观的肿瘤反应，平均 8 个月
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由研究者通过使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版标准在当地确定
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直到客观的肿瘤反应，平均 8 个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：直到患者进展，平均 8 个月
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由研究者通过使用 RECIST v.1.1 在当地确定，
或因任何原因死亡，以先发生者为准。
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直到患者进展，平均 8 个月
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：从客观肿瘤反应到患者进展，平均 8 个月
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由研究者通过使用 RECIST v.1.1 在当地确定，
或因任何原因死亡，以先发生者为准
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从客观肿瘤反应到患者进展，平均 8 个月
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响应时间 (TtR)
大体时间：从第一次治疗给药到客观的肿瘤反应，平均8个月
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定义为对达到 CR 或 PR 的患者观察到的从第一次治疗给药到第一次客观肿瘤反应（肿瘤缩小≥30%）的时间。
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从第一次治疗给药到客观的肿瘤反应，平均8个月
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不良事件 (AE) 的发生率、持续时间和严重程度
大体时间：从首次治疗到研究结束，平均 8 个月
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由 NCI 不良事件分类通用术语 (CTCAE) 第 5 版评估，包括剂量减少、延迟和治疗中断。
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从首次治疗到研究结束，平均 8 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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