Cílení na EGFR/ERBB2 pomocí neratinibu v hormonálním receptoru (HR)-pozitivní/HER2-negativní HER2 obohacený pokročilý/metastatický karcinom prsu (NEREA)

Kritéria pro zařazení:

• * Účastníci muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého nebo metastatického, histologicky dokumentovaného pozitivního na hormonální receptory (ER a/nebo PR exprese >1 %) a HER2 prsu do této studie bude zařazena rakovina lokálním testováním, která není vhodná pro chirurgickou terapii.

  • HER2 negativita je definována jako jedna z následujících na základě místního laboratorního hodnocení: IHC 0, IHC 1+ nebo IHC2+/in situ hybridizace (ISH/FISH) negativní podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)-College of American Patologists Guideline (CAP) ) směrnice82.
  • Pozitivita ER a/nebo PR je definována jako > 1 % buněk exprimujících HR prostřednictvím IHC analýzy podle směrnice ASCO-CAP83.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

• Postmenopauzální, jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

  • Věk ≥60 let;
  • Věk <60 let a zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo suprese vaječníků); a hladina estradiolu a FSH v séru v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze;
  • dokumentovaná bilaterální ooforektomie,
  • Lékařsky potvrzené selhání vaječníků NEBO

Pre/perimenopauzální, tj. nesplňující kritéria pro postmenopauzální: Pre/perimenopauzální ženy mohou být zařazeny, pokud jsou vhodné pro léčbu agonistou LHRH. Pacienti musí zahájit léčbu agonistou LHRH alespoň 4 týdny před zahájením léčby.

• * Ne více než jedna předchozí řada chemoterapie pro recidivující lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
• Předchozí radioterapie u metastatického onemocnění je povolena. Subjekty, které byly léčeny radiační terapií, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly alespoň 2 týdny od poslední dávky radiační terapie nebo se zotavily z účinků záření před zahájením léčby, podle toho, co nastane později.
• Onemocnění refrakterní na inhibitory aromatázy nebo fulvestrant nebo tamoxifen, definované jako recidiva během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní léčby nebo progrese během nebo do 1 měsíce po ukončení léčby pokročilého onemocnění. Poznámky: Endokrinní terapie nemusí být poslední léčbou před prvním podáním léčby. Povolena je také jiná předchozí protinádorová endokrinní terapie v kombinaci s inhibitory CDK 4/6 nebo terapiemi cílenými na PI3K dráhu (včetně inhibitorů PI3K, mTOR, PDK a AKT). Vhodné mohou být pacientky, které dostávaly fulvestrant, exemestan a tamoxifen

• * Dostupnost nádorového bloku zalitého ve formalínu fixovaného v parafínu (FFPE) odebraného méně než 12 měsíců před zahájením léčby během metastatického onemocnění, pokud není k dispozici, bude pro zařazení pacienta do studie vyžadováno potvrzení od lékařského monitoru. Ke vzorku by měla být připojena zpráva o patologii specifické pro studii (je třeba vyvinout veškeré úsilí k získání vzorku po předchozím terapeutickém režimu pro pokročilé onemocnění). Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru a před zařazením musí být centrálně vyhodnocena pro analýzu PAM50. Pacienti, jejichž nádorová tkáň není hodnotitelná pro centrální testování, nejsou vhodní, pokud není pro tento účel provedena biopsie z metastatické léze.

  a) Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo biopsie excizních, incizních, děrovacích nebo klešťových pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze nebo biopsie z kostních metastáz.

  c) Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčné pelety z pleurálního výpotku a vzorky z výplachu nejsou přijatelné.

• Podtyp HER2-E podle analýzy PAM50 potvrzené určenou laboratoří.
• * Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem zápisu.
• * Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů
• * Měřitelné onemocnění nebo neměřitelné (ale vyhodnotitelné), jak je definováno v RECIST v1.1. (Poznámka: Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě po ozáření jednoznačně zdokumentována).
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
• Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno echokardiografií (ECHO) nebo skenováním více bran (MUGA).

Mužští účastníci:

• Mužský účastník musí během léčebného období souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu, a po dobu nejméně 120 dnů tvořit poslední dávky neratinibu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Ženské účastnice:

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO
• WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů od poslední dávky neratinibu řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli TKI zaměřeným na ERBB2 (např. lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Podstupovaná předchozí léčba vedla ke kumulativní dávce epirubicinu >900 mg/m2 nebo kumulativní dávce doxorubicinu >450 mg/m2. Pokud byl použit jiný antracyklin nebo více než jeden antracyklin, nesmí kumulativní dávka překročit ekvivalent 450 mg/m2 doxorubicinu.
• Aktivní nekontrolované srdeční onemocnění, včetně kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association ≥2), nestabilní angina pectoris (symptomatická angina pectoris během posledních 180 dnů, která vyžadovala zahájení nebo zvýšení antianginózní medikace nebo jiný zásah) , infarkt myokardu do 12 měsíců od zařazení do studie nebo ventrikulární arytmie (s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí).
• Významná chronická gastrointestinální porucha s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo ≥2 stupeň National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] průjem jakékoli etiologie na počátku studie).
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před C1D1 (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Přítomnost jakýchkoli akutních toxických účinků z předchozí protinádorové léčby nebo velkých chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta). Poznámka: Umístění centrálního žilního přístupového katétru (katétrů) (např. port nebo podobný) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, a proto je povoleno.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites (Poznámka: pacienti se zavedenými katetry, jako je PleurX®, jsou povoleni).
• Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] ionizovaný vápník nebo sérový vápník [nekorigovaný na albumin] >3 mmol/l [>12 mg/dl] nebo korigovaný sérový vápník >ULN) nebo klinicky významná (symptomatická) hyperkalcémie
• * Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a na chronicky stabilní dávce ≤ 2 mg celkem dexamethasonu denně (nebo ekvivalentu) během posledních 14 dnů.
• * Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• * Předchozí transplantace pevných orgánů
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• * Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• * Má známou anamnézu infekce hepatitidy B (definované jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známého aktivního viru hepatitidy C (definované jako HCV RNA [kvalitativní] zjištěna) infekce. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Neschopnost nebo ochotu spolknout tablety.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného přípravku, nutná kombinovaná léčba nebo loperamid.
• Pacienti léčení léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4/P-gp izoformy cytochromu P450: ritonavir (antiretrovirový přípravek), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika), třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (bylinný přípravek , rifampicin, rifabutin (antimykobakteriální), ketokonazol, itrokonazol, vorikonazol (antimykotikum), telithromycin, klarithromycin (antibiotikum). Současné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4/P-gp: flukonazol (antimykotikum), diltiazem, verapamil (blokátory kalciových kanálů), erythromycin (antibiotikum), těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C)) během posledních 5 dnů před prvním podávání léčby.
• * Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce neratinibu.