Målretting mot EGFR/ERBB2 med Neratinib i hormonreseptor (HR)-positiv/HER2-negativ HER2-anriket avansert/metastatisk brystkreft (NEREA)

Inklusjonskriterier:

• * Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk, histologisk dokumentert hormonreseptorpositiv (ER og/eller PR-uttrykk >1%) og HER2-bryst kreft ved lokal testing, som ikke er mottakelig for kirurgisk terapi, vil bli registrert i denne studien.

  • HER2-negativitet er definert som ett av følgende ved lokal laboratorievurdering: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH/FISH) negativ i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) ) retningslinje82.
  • ER- og/eller PR-positivitet er definert som >1 % av celler som uttrykker HR via IHC-analyse i henhold til ASCO-CAP-retningslinjen83.
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.

• Postmenopausal, som definert av minst ett av følgende kriterier:

  • Alder ≥60 år;
  • Alder <60 år og opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak (i ​​fravær av kjemoterapi, tamoksifen, toremifen eller ovariesuppresjon); og serum østradiol og FSH nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner;
  • Dokumentert bilateral ooforektomi,
  • Medisinsk bekreftet ovariesvikt ELLER

Pre/perimenopausal, dvs. ikke oppfyller kriteriene for å være postmenopausale: Pre/perimenopausale kvinner kan registreres dersom de kan behandles med LHRH-agonisten. Pasienter må ha påbegynt behandling med LHRH-agonist minst 4 uker før behandlingsstart.

• * Ikke mer enn én tidligere linje med kjemoterapi for tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
• Forutgående strålebehandling for metastatisk sykdom er tillatt. Personer som ble behandlet med strålebehandling kan delta så lenge det har gått minst 2 uker siden siste dose strålebehandling eller har kommet seg etter effekten av strålebehandling før behandlingsstart, avhengig av hva som er den siste.
• Sykdom som er motstandsdyktig mot aromatasehemmere eller fulvestrant eller tamoxifen, definert som tilbakefall under eller innen 12 måneder etter avsluttet adjuvant behandling eller progresjon under eller innen 1 måned etter avsluttet behandling for avansert sykdom. Merknader: Endokrin behandling trenger ikke være den siste behandlingen før første behandlingsadministrering. Annen tidligere endokrin behandling mot kreft i kombinasjon med CDK 4/6-hemmere eller PI3K-veimålrettede terapier (inkludert PI3K-, mTOR-, PDK- og AKT-hemmere) er også tillatt. Pasienter som har fått fulvestrant, exemestan og tamoxifen kan være aktuelle

• * Tilgjengelighet av formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorblokk, tatt mindre enn 12 måneder før behandlingsstart under metastatisk sykdom, hvis ikke tilgjengelig, vil bekreftelse fra medisinsk monitor være nødvendig for å inkludere pasienten i studien. En studiespesifikk patologirapport bør knyttes til prøven (alle anstrengelser bør gjøres for å få prøven etter forrige terapeutiske regime for avansert sykdom). Svulstvevet bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold og må evalueres sentralt for PAM50-analyse før innrullering. Pasienter hvis tumorvev ikke er evaluerbart for sentral testing er ikke kvalifisert med mindre en biopsi fra metastatisk lesjon utføres for dette formålet.

  a) Akseptable prøver inkluderer kjernenålbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller slimhinnelesjoner eller biopsier fra benmetastaser.

  c) Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon og skylleprøver er ikke akseptable.

• HER2-E subtype i henhold til PAM50-analyse bekreftet av det utpekte laboratoriet.
• * Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før påmeldingsdatoen.
• * Forventet levealder ≥ 12 uker
• * Målbar sykdom eller ikke-målbar (men evaluerbar), som definert av RECIST v1.1. (Merk: Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbar sykdom hvis sykdomsprogresjon er utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling).
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon
• Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning.

Mannlige deltakere:

• En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager danne de siste dosene av neratinib og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Kvinnelige deltakere:

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:
• Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
• En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager fra siste dose av neratinib.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en hvilken som helst ERBB2-rettet TKI (f.eks. lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Fikk tidligere behandling som resulterte i en kumulativ epirubicindose >900 mg/m2 eller kumulativ doxorubicindose >450 mg/m2. Dersom et annet antracyklin eller mer enn ett antracyklin er brukt, må den kumulative dosen ikke overstige tilsvarende 450 mg/m2 doksorubicin.
• Aktiv ukontrollert hjertesykdom, inkludert kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association på ≥2), ustabil angina (symptomatisk angina pectoris i løpet av de siste 180 dagene som krevde initiering av eller økning i anti-anginal medisin eller annen intervensjon) , hjerteinfarkt innen 12 måneder etter påmelding, eller ventrikulær arytmi (bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger).
• Signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller grad ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diaré av enhver etiologi ved baseline).
• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før C1D1 (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Tilstedeværelse av akutte toksiske effekter fra tidligere anti-kreftbehandling eller større kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 5.0 Grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn). Merk: Plassering av sentrale venøse tilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som en større kirurgisk prosedyre og er derfor tillatt.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites (Merk: pasienter med inneliggende katetre, som PleurX® er tillatt).
• Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] ionisert kalsium eller serumkalsium [ukorrigert for albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigert serumkalsium >ULN) eller klinisk signifikant (symptomatisk) hyperkalsemi
• * Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og på en kronisk stabil dose av ≤ 2 mg totalt daglig av deksametason (eller tilsvarende) i løpet av de siste 14 dagene.
• * Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• * Tidligere solid organtransplantasjon
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• * Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
• * Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Kan ikke eller vil ikke svelge tabletter.
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesproduktet, nødvendig kombinasjonsbehandling eller loperamid.
• Pasienter som behandles med legemidler som er anerkjent som sterke hemmere eller induktorer av isoenzymet CYP3A4/P-gp isoform av cytokrom P450: Ritonavir (antiretroviralt), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika), johannesurt-produkt (hyperbalatumicum) , rifampicin, Rifabutin (antimykobakteriell), Ketokonazol, Itrokonazol, Vorikonazol (soppdrepende), Telitromycin, Klaritromycin (antibiotikum). Samtidig administrering med moderate CYP3A4/P-gp-hemmere: flukonazol (soppdrepende), diltiazem, verapamil (kalsiumkanalblokkere), erytromycin (antibiotika), alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C)) innen de siste 5 dagene før første gang behandlingsadministrasjon.
• * Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av neratinib.