Gericht op EGFR/ERBB2 met neratinib in hormoonreceptor (HR)-positieve/HER2-negatieve HER2-verrijkte geavanceerde/gemetastaseerde borstkanker (NEREA)

Inclusiecriteria:

• * Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde, histologisch gedocumenteerde hormoonreceptorpositieve (ER- en/of PR-expressie >1%) en HER2-borst kanker door lokale testen, die niet vatbaar zijn voor chirurgische therapie, zullen in deze studie worden opgenomen.

  • HER2-negativiteit wordt gedefinieerd als een van de volgende door lokale laboratoriumbeoordeling: IHC 0, IHC 1+ of IHC2+/in situ hybridisatie (ISH/FISH) negatief volgens American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) richtlijn82.
  • ER- en/of PR-positiviteit wordt gedefinieerd als >1% van de cellen die HR tot expressie brengen via IHC-analyse volgens de ASCO-CAP-richtlijn83.
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.

• Postmenopauzaal, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

  • Leeftijd ≥60 jaar;
  • Leeftijd <60 jaar en stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken); en serumoestradiol en FSH-spiegel binnen het referentiebereik van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen;
  • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie,
  • Medisch bevestigd ovarieel falen OF

Pre-/perimenopauzaal, d.w.z. niet voldoen aan de criteria om postmenopauzaal te zijn: Pre-/perimenopauzale vrouwen kunnen worden ingeschreven als ze vatbaar zijn voor behandeling met de LHRH-agonist. Patiënten moeten ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling met de LHRH-agonist zijn begonnen.

• * Niet meer dan één eerdere lijn chemotherapie voor recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
• Voorafgaande radiotherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan. Proefpersonen die zijn behandeld met bestralingstherapie mogen deelnemen zolang er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis bestralingstherapie of zijn hersteld van de effecten van bestraling voordat de behandeling begint, afhankelijk van wat het laatste is.
• Ziekte die ongevoelig is voor aromataseremmers of fulvestrant of tamoxifen, gedefinieerd als recidief tijdens of binnen 12 maanden na het einde van de adjuvante behandeling of progressie tijdens of binnen 1 maand na het einde van de behandeling voor gevorderde ziekte. Opmerkingen: Endocriene therapie hoeft niet de laatste behandeling te zijn voorafgaand aan de toediening van de eerste behandeling. Andere eerdere endocriene antikankertherapie in combinatie met CDK 4/6-remmers of PI3K-pathway-targeted therapieën (waaronder PI3K-, mTOR-, PDK- en AKT-remmers) zijn ook toegestaan. Patiënten die fulvestrant, exemestaan ​​en tamoxifen hebben gekregen, komen mogelijk in aanmerking

• * Beschikbaarheid van formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumorblokkade, afgenomen minder dan 12 maanden voor aanvang van de behandeling tijdens gemetastaseerde ziekte, indien niet beschikbaar, bevestiging door de medische monitor is vereist om de patiënt in het onderzoek op te nemen. Er moet een onderzoeksspecifiek pathologierapport bij het monster worden gevoegd (alles moet in het werk worden gesteld om het monster te verkrijgen na het vorige therapeutische regime voor gevorderde ziekte). Het tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van de totale en levensvatbare tumorinhoud en moet centraal worden geëvalueerd voor PAM50-analyse voorafgaand aan inschrijving. Patiënten van wie het tumorweefsel niet evalueerbaar is voor centraal onderzoek, komen niet in aanmerking, tenzij hiervoor een biopsie van een gemetastaseerde laesie wordt uitgevoerd.

  a) Aanvaardbare monsters omvatten kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies of biopsieën van botmetastasen.

  c) Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie en lavagemonsters zijn niet acceptabel.

• HER2-E-subtype volgens PAM50-analyse bevestigd door het aangewezen laboratorium.
• * Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van inschrijving worden uitgevoerd.
• * Levensverwachting ≥ 12 weken
• * Meetbare ziekte of niet-meetbare (maar evalueerbare), zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. (Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats ondubbelzinnig is gedocumenteerd sinds de bestraling).
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
• Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% gemeten door echocardiografie (ECHO) of Multiple Gate Acquisition (MUGA) scan.

Mannelijke deelnemers:

• Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen de laatste doses neratinib te gebruiken en gedurende deze periode geen sperma te doneren.

Vrouwelijke deelnemers:

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
• Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen vanaf de laatste dosis neratinib.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een ERBB2-gerichte TKI (bijv. Lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Eerdere therapie gehad die resulteerde in een cumulatieve dosis epirubicine >900 mg/m2 of een cumulatieve dosis doxorubicine >450 mg/m2. Als een andere anthracycline of meer dan één anthracycline is gebruikt, mag de cumulatieve dosis het equivalent van 450 mg/m2 doxorubicine niet overschrijden.
• Actieve ongecontroleerde hartziekte, waaronder cardiomyopathie, congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association van ≥2), onstabiele angina pectoris (symptomatische angina pectoris in de afgelopen 180 dagen waarvoor het starten of verhogen van anti-angineuze medicatie of andere interventie nodig was) , myocardinfarct binnen 12 maanden na inschrijving, of ventriculaire aritmie (behalve goedaardige premature ventriculaire contracties).
• Significante chronische gastro-intestinale aandoening met diarree als een belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of graad ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 [CTCAE v.5.0] diarree van welke etiologie dan ook bij baseline).
• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan C1D1 een positieve urinezwangerschapstest heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Aanwezigheid van acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of grote chirurgische ingrepen volgens NCI CTCAE versie 5.0 Graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd). Opmerking: Plaatsing van centraal veneuze toegangskatheter(s) (bijv. poort of vergelijkbaar) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites (Opmerking: patiënten met verblijfskatheters, zoals PleurX® zijn toegestaan).
• Ongecontroleerde hypercalciëmie (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] geïoniseerd calcium of serumcalcium [ongecorrigeerd voor albumine] >3 mmol/L [>12 mg/dL] of gecorrigeerd serumcalcium >ULN) of klinisch significant (symptomatisch) hypercalciëmie
• * Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en op een chronisch stabiele dosis van ≤ 2 mg totaal dagelijks dexamethason (of equivalent) gedurende de laatste 14 dagen.
• * Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis.
• * Voorafgaande solide orgaantransplantatie
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• * Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• * Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] gedetecteerd). Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Tabletten niet kunnen of willen slikken.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct, vereiste combinatietherapie of loperamide.
• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van het iso-enzym CYP3A4/P-gp isoform van cytochroom P450: ritonavir (antiretroviraal), carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (anti-epileptica), sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidenproduct) rifampicine, rifabutine (antimycobacterieel), ketoconazol, itroconazol, voriconazol (antischimmelmiddel), telitromycine, claritromycine (antibioticum). Gelijktijdige toediening met matige CYP3A4/P-gp-remmers: fluconazol (antischimmelmiddel), diltiazem, verapamil (calciumkanaalblokkers), erytromycine (antibioticum), ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C)) in de laatste 5 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling administratie.
• * Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis neratinib.