ホルモン受容体 (HR) 陽性/HER2 陰性の HER2 濃縮進行性/転移性乳がんにおけるネラチニブによる EGFR/ERBB2 の標的化 (NEREA)

包含基準:

• *インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性の参加者 組織学的に確認された局所進行または転移性の診断、組織学的に記録されたホルモン受容体陽性（ERおよび/またはPR発現> 1％）およびHER2-乳房局所検査による癌で、外科的治療に適していない患者がこの研究に登録されます。

  • HER2陰性は、現地の検査機関の評価により、次のいずれかであると定義されます: 米国臨床腫瘍学会(ASCO)-米国病理学者ガイドライン(CAP ）ガイドライン82。
  • ER および/または PR 陽性は、ASCO-CAP ガイドラインに従って IHC 分析を介して HR を発現する細胞の >1% として定義されます83。
• 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。

• 以下の基準の少なくとも1つによって定義される閉経後：

  • 年齢が60歳以上;
  • -年齢が60歳未満で、少なくとも12か月連続して定期的な月経が停止しており、代替の病理学的または生理学的原因がない場合（化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制がない場合）;閉経後の女性の検査室の基準範囲内の血清エストラジオールおよびFSHレベル。
  • 文書化された両側卵巣摘出術、
  • 医学的に確認された卵巣不全または

閉経前/閉経周辺期、すなわち、閉経後の基準を満たしていない: 閉経前/閉経周辺期の女性は、LHRHアゴニストによる治療を受けやすい場合に登録できます。 -患者は、治療開始の少なくとも4週間前にLHRHアゴニストによる治療を開始している必要があります。

• *再発性局所進行性または転移性疾患に対する化学療法の前のラインは1つだけです。
• -転移性疾患に対する以前の放射線療法は許可されています。 放射線治療を受けた被験者は、放射線治療の最後の線量から少なくとも2週間が経過したか、治療開始前に放射線の影響から回復したいずれか遅い方であれば、参加することができます.
• アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、またはタモキシフェンに抵抗性の疾患。補助療法中または終了後 12 か月以内の再発、または進行性疾患の治療中または終了後 1 か月以内の進行として定義されます。 注: 内分泌療法は、最初の治療投与前の最後の治療である必要はありません。 CDK 4/6 阻害剤または PI3K 経路標的療法（PI3K、mTOR、PDK、および AKT 阻害剤を含む）と組み合わせた他の以前の抗がん内分泌療法も許可されます。 フルベストラント、エキセメスタン、タモキシフェンを投与された患者は対象となる場合があります

• *ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍ブロックの入手可能性は、転移性疾患の治療開始前12か月以内に取得されたものです。入手できない場合は、患者を研究に含めるために医療モニターによる確認が必要になります。 研究固有の病理レポートをサンプルに関連付ける必要があります（進行性疾患に対する以前の治療レジメンの後にサンプルを入手するためにあらゆる努力を払う必要があります）。 腫瘍組織は、総腫瘍量および生存腫瘍量に基づいて高品質である必要があり、登録前に PAM50 分析のために中央で評価する必要があります。 腫瘍組織が中央検査で評価できない患者は、転移性病変からの生検がこの目的で行われない限り、適格ではありません。

  a) 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検、または骨転移からの生検が含まれます。

  c) 細針吸引、ブラッシング、胸水および洗浄液サンプルからの細胞ペレットは許容されません。

• 指定された検査機関によって確認されたPAM50分析によるHER2-Eサブタイプ。
• *東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1であること。 ECOGの評価は、登録日の7日前までに実施されます。
• *平均余命は12週間以上
• * RECIST v1.1 で定義されている、測定可能な疾患または測定不可能な (ただし評価可能な) 疾患。 （注：以前に照射された病変は、放射線照射後にその部位で疾患の進行が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます）。
• -適切な血液学的および末端器官の機能
• -心エコー検査（ECHO）またはMultiple Gate Acquisition（MUGA）スキャンで測定されたベースライン左室駆出率（LVEF）≥50％。

男性参加者：

• 男性参加者は、治療期間中、およびネラチニブの最終投与から少なくとも 120 日間は、このプロトコルの付録 3 に詳述されている避妊法を使用することに同意し、この期間中は精子提供を控える必要があります。

女性参加者：

• 女性の参加者は、妊娠しておらず（付録 3 を参照）、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。
• -付録3で定義されている出産の可能性がある女性（WOCBP）ではない、または
• -治療期間中、およびネラチニブの最後の投与から少なくとも120日間、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

除外基準:

• -ERBB2を標的とするTKI（例、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ）による以前の治療
• -累積エピルビシン用量> 900 mg / m2または累積ドキソルビシン用量> 450 mg / m2をもたらす以前の治療を受けました。 別のアントラサイクリンまたは複数のアントラサイクリンを使用した場合、累積投与量は 450 mg/m2 ドキソルビシン相当を超えてはなりません。
• -心筋症、うっ血性心不全（2以上のニューヨーク心臓協会の機能分類）、不安定狭心症（過去180日以内の症候性狭心症を含む制御されていない心臓病で、抗狭心症薬の開始または増加またはその他の介入が必要） 、登録から12か月以内の心筋梗塞、または心室性不整脈（良性の早期心室収縮を除く）。
• -主要な症状として下痢を伴う重大な慢性胃腸障害（例、クローン病、吸収不良、またはグレード2以上の国立がん研究所[NCI]有害事象の共通用語基準バージョン5.0 [CTCAE v.5.0]ベースラインでの何らかの病因の下痢）。
• -C1D1の72時間前に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP（付録3を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• -以前の抗がん療法または主要な外科的処置からNCI CTCAEバージョン5.0グレード1までの急性毒性効果の存在（脱毛症または研究者の裁量で患者の安全リスクと見なされないその他の毒性を除く）。 注: 中心静脈アクセス カテーテル (ポートなど) の配置は、主要な外科的処置とは見なされないため、許可されています。
• -制御されていない胸水、心嚢液、または腹水（注：PleurX®などの留置カテーテルを使用している患者は許可されています）。
• コントロールされていない高カルシウム血症 (>1.5 mmol/L [>6 mg/dL] イオン化カルシウムまたは血清カルシウム [アルブミン補正なし] >3 mmol/L [>12 mg/dL] または補正血清カルシウム >ULN) または臨床的に重大な (症候性)高カルシウム血症
• *進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 注：皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または上皮内がん（例： 治癒の可能性がある治療を受けた乳癌、子宮頸癌 in situ) は除外されません。
• -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、慢性的に安定した用量で参加できます-過去14日間のデキサメタゾン（または同等物）の毎日合計2mg以下。
• *ステロイドを必要とする（非感染性）肺臓炎の病歴があるか、現在肺臓炎を患っています。
• *以前の固形臓器移植
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• * ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既往歴があります。
• * B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]として定義）感染の既知の病歴がある。 注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は、地域の保健当局によって義務付けられていない限り、必要ありません。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または実験室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• 錠剤を飲み込めない、または飲みたくない。
• -治験薬の任意の成分に対する既知の過敏症、必要な併用療法、またはロペラミド。
• シトクロム P450 のアイソザイム CYP3A4/P-gp アイソフォームの強力な阻害剤または誘導剤として認識されている薬剤で治療を受けている患者: リトナビル (抗レトロウイルス)、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン (抗てんかん薬)、セントジョーンズワート (Hypericum perforatum) (ハーブ製品) 、リファンピシン、リファブチン（抗真菌剤）、ケトコナゾール、イトロコナゾール、ボリコナゾール（抗真菌剤）、テリスロマイシン、クラリスロマイシン（抗生物質）。 中等度の CYP3A4/P-gp 阻害剤との同時投与: フルコナゾール (抗真菌剤)、ジルチアゼム、ベラパミル (カルシウムチャネル遮断薬)、エリスロマイシン (抗生物質)、重度の肝障害 (Child-Pugh C)) 最初の 5 日前以内治療管理。
• * 治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある。
• -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、ネラチニブの最後の投与から120日後までのスクリーニング訪問から始まります。