Abordaje de EGFR/ERBB2 con neratinib en cáncer de mama metastásico/avanzado enriquecido con HER2 positivo para receptor hormonal (HR)/negativo para HER2 (NEREA)

Criterios de inclusión:

• * Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de receptor hormonal positivo documentado histológicamente (expresión de ER y/o PR >1 %) y HER2-mama localmente avanzado o metastásico. cáncer mediante pruebas locales, no susceptibles de tratamiento quirúrgico se inscribirán en este estudio.

  • La negatividad de HER2 se define como cualquiera de los siguientes según la evaluación del laboratorio local: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/hibridación in situ (ISH/FISH) negativa según la Guía de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP). ) directriz82.
  • La positividad de ER y/o PR se define como >1 % de células que expresan HR mediante análisis IHC según la directriz ASCO-CAP83.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

• Posmenopáusica, definida por al menos uno de los siguientes criterios:

  • Edad ≥60 años;
  • Edad <60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica); y nivel sérico de estradiol y FSH dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas;
  • Ovariectomía bilateral documentada,
  • Insuficiencia ovárica médicamente confirmada O

Premenopáusicas/perimenopáusicas, es decir, que no cumplen los criterios para ser posmenopáusicas: las mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas pueden inscribirse si pueden recibir tratamiento con el agonista LHRH. Los pacientes deben haber comenzado el tratamiento con el agonista LHRH al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.

• * No más de una línea previa de quimioterapia para enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente.
• Se permite la radioterapia previa para la enfermedad metastásica. Los sujetos que fueron tratados con radioterapia pueden participar siempre que hayan transcurrido al menos 2 semanas desde la última dosis de radioterapia o se hayan recuperado de los efectos de la radiación antes de comenzar el tratamiento, lo que ocurra más tarde.
• Enfermedad refractaria a los inhibidores de la aromatasa o fulvestrant o tamoxifeno, definida como recurrencia durante o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante o progresión durante o dentro de 1 mes después del final del tratamiento para enfermedad avanzada. Notas: La terapia endocrina no tiene que ser el último tratamiento antes de la administración del primer tratamiento. También se permiten otras terapias endocrinas anticancerígenas previas en combinación con inhibidores de CDK 4/6 o terapias dirigidas a la vía PI3K (incluidos los inhibidores de PI3K, mTOR, PDK y AKT). Los pacientes que han recibido fulvestrant, exemestano y tamoxifeno pueden ser elegibles

• * Disponibilidad de bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), tomado menos de 12 meses antes del inicio del tratamiento durante la enfermedad metastásica, si no está disponible, se requerirá la confirmación del monitor médico para incluir al paciente en el estudio. Se debe asociar con la muestra un informe patológico específico del estudio (se debe hacer todo lo posible para obtener la muestra después del régimen terapéutico anterior para la enfermedad avanzada). El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada para el análisis PAM50 antes de la inscripción. Los pacientes cuyo tejido tumoral no es evaluable para pruebas centrales no son elegibles a menos que se realice una biopsia de la lesión metastásica para este fin.

  a) Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas o biopsias de metástasis óseas.

  c) No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural ni las muestras de lavado.

• Subtipo HER2-E según análisis PAM50 confirmado por el laboratorio designado.
• * Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de inscripción.
• * Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• * Enfermedad medible o no medible (pero evaluable), según la definición de RECIST v1.1. (Nota: las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación).
• Función hematológica y de órganos diana adecuada
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial ≥ 50 % medida mediante ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA).

Participantes masculinos:

• Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días desde las últimas dosis de neratinib y abstenerse de donar esperma durante este período.

Mujeres participantes:

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
• Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días desde la última dosis de neratinib.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier TKI dirigido por ERBB2 (p. ej., lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Recibió una terapia previa que resultó en una dosis acumulada de epirrubicina > 900 mg/m2 o una dosis acumulada de doxorrubicina > 450 mg/m2. Si se ha utilizado otra antraciclina o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 450 mg/m2 de doxorrubicina.
• Enfermedad cardíaca activa no controlada, incluida la miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association de ≥2), angina inestable (angina de pecho sintomática en los últimos 180 días que requirió el inicio o aumento de la medicación antianginosa u otra intervención) , infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o arritmia ventricular (excepto contracciones ventriculares prematuras benignas).
• Trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o grado ≥2 del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diarrea de cualquier etiología al inicio del estudio).
• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a C1D1 (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Presencia de efectos tóxicos agudos de terapias anticancerígenas previas o procedimientos quirúrgicos mayores según NCI CTCAE versión 5.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador). Nota: La colocación de catéter(es) de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis (Nota: se permiten pacientes con catéteres permanentes, como PleurX®).
• Hipercalcemia no controlada (>1.5 mmol/L [>6 mg/dL] calcio ionizado o calcio sérico [sin corregir por albúmina] >3 mmol/L [>12 mg/dL] o calcio sérico corregido >LSN) o clínicamente significativa (sintomática) hipercalcemia
• * Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y con una dosis crónica estable de ≤ 2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) durante los últimos 14 días.
• * Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• * Trasplante previo de órgano sólido
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• * Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• * Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• No puede o no quiere tragar tabletas.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación, terapia combinada requerida o loperamida.
• Pacientes en tratamiento con fármacos reconocidos como potentes inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4/P-gp isoforma del citocromo P450: ritonavir (antirretroviral), carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepilépticos), hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (producto a base de plantas) , rifampicina, rifabutina (antimicobacteriano), ketoconazol, itroconazol, voriconazol (antifúngico), telitromicina, claritromicina (antibiótico). Administración conjunta con inhibidores moderados de CYP3A4/P-gp: fluconazol (antifúngico), diltiazem, verapamilo (bloqueadores de los canales de calcio), eritromicina (antibiótico), Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C)) en los últimos 5 días antes de la primera administración del tratamiento.
• * Ha conocido trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de neratinib.