Нацеливание на EGFR/ERBB2 с помощью нератиниба при HR-положительном/HER2-отрицательном HER2-обогащенном прогрессирующем/метастатическом раке молочной железы (NEREA)

Критерии включения:

• * Участники мужского/женского пола, которым не менее 18 лет на день подписания информированного согласия с гистологически подтвержденным диагнозом местно-распространенного или метастатического, гистологически подтвержденным положительным гормональным рецептором (экспрессия ER и / или PR> 1%) и HER2-молочная железа рак по результатам местного тестирования, не поддающийся хирургическому лечению, будет включен в данное исследование.

  • Негативность по HER2 определяется как один из следующих результатов местной лабораторной оценки: IHC 0, IHC 1+ или IHC2+/гибридизация in situ (ISH/FISH) отрицательный в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) – Колледжа американских патологов (CAP). ) руководство82.
  • Позитивность по ER и/или PR определяется как >1% клеток, экспрессирующих HR с помощью анализа IHC в соответствии с руководством ASCO-CAP83.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.

• Постменопауза, определяемая хотя бы одним из следующих критериев:

  • Возраст ≥60 лет;
  • Возраст <60 лет и прекращение регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или угнетения функции яичников); и уровень эстрадиола и ФСГ в сыворотке в пределах референтного диапазона лаборатории для женщин в постменопаузе;
  • Документированная двусторонняя овариэктомия,
  • Медицински подтвержденная недостаточность яичников ИЛИ

Пре-/перименопауза, т.е. не соответствующие критериям постменопаузы: женщины в пре-/перименопаузе могут быть включены в исследование, если они поддаются лечению агонистом ЛГРГ. Пациенты должны начать лечение агонистом ЛГРГ не менее чем за 4 недели до начала лечения.

• * Не более одной предшествующей линии химиотерапии по поводу рецидивирующего местно-распространенного или метастатического заболевания.
• Допускается предварительная лучевая терапия при метастатическом заболевании. Субъекты, прошедшие лучевую терапию, могут участвовать, если с момента последней дозы лучевой терапии прошло не менее 2 недель или они оправились от последствий облучения до начала лечения, в зависимости от того, что наступит позже.
• Заболевание, рефрактерное к ингибиторам ароматазы, фулвестранту или тамоксифену, определяется как рецидив во время или в течение 12 месяцев после окончания адъювантной терапии или прогрессирование во время или в течение 1 месяца после окончания лечения по поводу распространенного заболевания. Примечания: Эндокринная терапия не обязательно должна быть последним лечением перед назначением первого лечения. Также разрешена другая предшествующая противораковая эндокринная терапия в сочетании с ингибиторами CDK 4/6 или терапия, нацеленная на путь PI3K (включая ингибиторы PI3K, mTOR, PDK и AKT). Пациенты, получавшие фулвестрант, экземестан и тамоксифен, могут иметь право на

• * Наличие блока опухоли, фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE), взятого менее чем за 12 месяцев до начала лечения при метастатическом заболевании, если нет, потребуется подтверждение медицинского наблюдателя для включения пациента в исследование. С образцом должен быть связан отчет о патологии для конкретного исследования (необходимо приложить все усилия, чтобы получить образец после предыдущего терапевтического режима для запущенного заболевания). Опухолевая ткань должна быть хорошего качества на основе общего и жизнеспособного содержания опухоли и должна быть централизованно оценена для анализа PAM50 до включения в исследование. Пациенты, чья опухолевая ткань не поддается оценке для центрального тестирования, не подходят, если для этой цели не выполняется биопсия из метастатического поражения.

  а) Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или щипцовую биопсию для кожных, подкожных или слизистых поражений или биопсии костных метастазов.

  в) Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота и образцы лаважа неприемлемы.

• Подтип HER2-E согласно анализу PAM50, подтвержденному назначенной лабораторией.
• * Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты зачисления.
• * Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• * Болезнь, поддающаяся измерению или не поддающаяся измерению (но поддающаяся оценке), согласно определению RECIST v1.1. (Примечание: ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте после облучения).
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA).

Участники мужского пола:

• Участник-мужчина должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней принимать последние дозы нератиниба и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Женщины-участницы:

• Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:
• Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
• WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы нератиниба.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение любыми ИТК, направленными на ERBB2 (например, лапатиниб, афатиниб, дакомитиниб, нератиниб, тукатиниб)
• Получил предшествующую терапию, результатом которой стала кумулятивная доза эпирубицина >900 мг/м2 или кумулятивная доза доксорубицина >450 мг/м2. Если использовался другой антрациклин или более одного антрациклина, кумулятивная доза не должна превышать эквивалент доксорубицина 450 мг/м2.
• Активное неконтролируемое заболевание сердца, включая кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2), нестабильную стенокардию (симптоматическая стенокардия в течение последних 180 дней, которая потребовала начала или увеличения дозы антиангинальных препаратов или другого вмешательства) , инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения в исследование или желудочковая аритмия (за исключением доброкачественной экстрасистолы желудочков).
• Значительное хроническое желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥2 степени Национального института рака [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] любой этиологии на исходном уровне).
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до C1D1 (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Наличие каких-либо острых токсических эффектов от предшествующей противораковой терапии или крупных хирургических процедур в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0, степень ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя). Примечание. Установка катетера(ов) центрального венозного доступа (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической операцией и поэтому разрешена.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит (Примечание: допускаются пациенты с постоянными катетерами, такими как PleurX®).
• Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л [>6 мг/дл] ​​ионизированного кальция или кальция в сыворотке [без поправки на альбумин] >3 ммоль/л [>12 мг/дл] ​​или с поправкой на содержание кальция в сыворотке >ВГН) или клинически значимая (симптоматическая) гиперкальциемия
• * Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель с помощью повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и постоянно получают стабильную дозу ≤ 2 мг дексаметазона (или эквивалента) в сутки в течение последних 14 дней.
• * Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• * Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• * Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• * Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружена РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Неспособность или нежелание глотать таблетки.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата, необходимая комбинированная терапия или лоперамид.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, признанными сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4/изоформы P-gp цитохрома P450: ритонавир (антиретровирусный препарат), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (противоэпилептические средства), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (растительный продукт) , рифампицин, рифабутин (антимикобактериальный), кетоконазол, итроконазол, вориконазол (противогрибковый), телитромицин, кларитромицин (антибиотик). Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4/P-gp: флуконазолом (противогрибковым), дилтиаземом, верапамилом (блокаторы кальциевых каналов), эритромицином (антибиотик), тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)) в течение последних 5 дней до первого администрация лечения.
• * Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями испытания.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы нератиниба.