Inriktning på EGFR/ERBB2 med Neratinib i hormonreceptor (HR)-positiv/HER2-negativ HER2-berikad avancerad/metastaserande bröstcancer (NEREA)

Inklusionskriterier:

• * Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad, histologiskt dokumenterad hormonreceptorpositiv (ER och/eller PR-uttryck >1%) och HER2-bröst cancer genom lokal testning, som inte är mottaglig för kirurgisk terapi kommer att inkluderas i denna studie.

  • HER2-negativitet definieras som något av följande genom lokal laboratoriebedömning: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH/FISH) negativ enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) ) riktlinje82.
  • ER- och/eller PR-positivitet definieras som >1% av celler som uttrycker HR via IHC-analys enligt ASCO-CAP-riktlinje83.
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.

• Postmenopausal, enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:

  • Ålder ≥60 år;
  • Ålder <60 år och upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak (i ​​frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression); och serumöstradiol- och FSH-nivåer inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor;
  • Dokumenterad bilateral ooforektomi,
  • Medicinskt bekräftad ovariesvikt ELLER

Pre/perimenopausal, d.v.s. uppfyller inte kriterierna för att vara postmenopausala: Pre/perimenopausala kvinnor kan registreras om de är mottagliga för att behandlas med LHRH-agonisten. Patienter måste ha påbörjat behandling med LHRH-agonist minst 4 veckor före behandlingsstart.

• * Högst en tidigare linje av kemoterapi för återkommande lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.
• Tidigare strålbehandling för metastaserande sjukdom är tillåten. Försökspersoner som behandlats med strålbehandling kan delta så länge som minst 2 veckor har förflutit sedan den senaste strålbehandlingsdosen eller har återhämtat sig från effekterna av strålning innan behandlingsstart, beroende på vilket som är den senaste.
• Sjukdom som är motståndskraftig mot aromatashämmare eller fulvestrant eller tamoxifen, definieras som återfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant behandling eller progression under eller inom 1 månad efter avslutad behandling för avancerad sjukdom. Anmärkningar: Endokrin behandling behöver inte vara den sista behandlingen före den första behandlingen. Annan tidigare endokrin terapi mot cancer i kombination med CDK 4/6-hämmare eller PI3K-vägriktade terapier (inklusive PI3K-, mTOR-, PDK- och AKT-hämmare) är också tillåtna. Patienter som har fått fulvestrant, exemestan och tamoxifen kan komma i fråga

• * Tillgänglighet av formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock, taget mindre än 12 månader före behandlingens början under metastaserande sjukdom, om inte tillgänglig, kommer bekräftelse från medicinsk monitor att krävas för att inkludera patienten i studien. En studiespecifik patologirapport bör kopplas till provet (alla ansträngningar bör göras för att få provet efter den tidigare terapeutiska kuren för avancerad sjukdom). Tumörvävnaden ska vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftigt tumörinnehåll och måste utvärderas centralt för PAM50-analys före inskrivning. Patienter vars tumörvävnad inte kan utvärderas för central testning är inte berättigade om inte en biopsi från metastaserande lesion utförs för detta ändamål.

  a) Godtagbara prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner eller biopsier från benmetastaser.

  c) Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning och sköljprov är inte acceptabla.

• HER2-E subtyp enligt PAM50-analys bekräftad av det utsedda laboratoriet.
• * Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före registreringsdatumet.
• * Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• * Mätbar sjukdom eller icke-mätbar (men utvärderbar), enligt definitionen av RECIST v1.1. (Obs: Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om sjukdomsprogression har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen).
• Tillräcklig hematologisk funktion och ändorgansfunktion
• Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mätt med ekokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning.

Manliga deltagare:

• En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och under minst 120 dagar bilda de sista doserna av neratinib och avstå från att donera spermier under denna period.

Kvinnliga deltagare:

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:
• Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
• En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar från den sista dosen av neratinib.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med någon ERBB2-riktad TKI (t.ex. lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Fick tidigare behandling som resulterade i en kumulativ epirubicindos >900 mg/m2 eller kumulativ doxorubicindos >450 mg/m2. Om en annan antracyklin eller mer än en antracyklin har använts, får den kumulativa dosen inte överstiga motsvarande 450 mg/m2 doxorubicin.
• Aktiv okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering av ≥2), instabil angina (symptomatisk angina pectoris under de senaste 180 dagarna som krävde initiering av eller ökning av anti-anginal medicinering eller annan intervention) , hjärtinfarkt inom 12 månader efter inskrivning eller ventrikulär arytmi (förutom benigna prematura ventrikulära sammandragningar).
• Signifikant kronisk gastrointestinal störning med diarré som huvudsymptom (t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller grad ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diarré av valfri etiologi vid baslinjen).
• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före C1D1 (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Förekomst av akuta toxiska effekter från tidigare anti-cancerterapi eller större kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 5.0 Grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande). Obs: Placering av centrala venkateter(er) (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites (Obs: patienter med innestående katetrar, såsom PleurX® är tillåtna).
• Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] joniserat kalcium eller serumkalcium [okorrigerat för albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller kliniskt signifikant (symptomatisk) hyperkalcemi
• * Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och på en kronisk stabil dos av ≤ 2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) under de senaste 14 dagarna.
• * Har en historia av (icke-infektiös) lunginflammation som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.
• * Tidigare solid organtransplantation
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• * Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
• * Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Kan inte eller vill svälja tabletter.
• Känd överkänslighet mot någon komponent i undersökningsprodukten, krävd kombinationsbehandling eller loperamid.
• Patienter som behandlas med läkemedel som erkänts som starka hämmare eller inducerare av isoenzymet CYP3A4/P-gp isoform av cytokrom P450: Ritonavir (antiretroviralt), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika), johannesört (hyperbalatum) , rifampicin, Rifabutin (antimykobakteriell), Ketokonazol, Itrokonazol, Voriconazol (svampmedel), Telitromycin, Klaritromycin (antibiotikum). Samtidig administrering med måttliga CYP3A4/P-gp-hämmare: flukonazol (svampmedel), diltiazem, verapamil (kalciumkanalblockerare), erytromycin (antibiotikum), gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C)) inom de senaste 5 dagarna före första behandlingsadministration.
• * Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av neratinib.