Celowanie w EGFR/ERBB2 za pomocą neratynibu w receptorze hormonalnym (HR)-dodatnim/HER2-ujemnym Wzbogacony w HER2 zaawansowany/przerzutowy rak piersi (NEREA)

Kryteria przyjęcia:

• * Uczestnicy płci męskiej/kobiet, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, udokumentowanym histologicznie dodatnim receptorem hormonalnym (ekspresja ER i/lub PR > 1%) i HER2- nowotworu wykrytego miejscowo, niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego, zostaną włączeni do tego badania.

  • Negatywny wynik HER2 jest definiowany jako jeden z następujących wyników na podstawie oceny lokalnego laboratorium: IHC 0, IHC 1+ lub IHC2+/hybrydyzacja in situ (ISH/FISH) ujemny zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) ) wytyczna82.
  • Dodatni ER i/lub PR definiuje się jako >1% komórek wyrażających HR za pomocą analizy IHC zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP83.
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

• Okres pomenopauzalny, zdefiniowany przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Wiek ≥60 lat;
  • Wiek <60 lat i ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej patologicznej lub fizjologicznej przyczyny (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników); oraz poziom estradiolu i FSH w surowicy w zakresie referencyjnym laboratorium dla kobiet po menopauzie;
  • udokumentowane obustronne wycięcie jajników,
  • Potwierdzona medycznie niewydolność jajników LUB

Kobiety w okresie przedmenopauzalnym/okołomenopauzalnym, tj. niespełniające kryteriów postmenopauzalnych: Kobiety w okresie przedmenopauzalnym/okołomenopauzalnym mogą być włączone do badania, jeśli kwalifikują się do leczenia agonistą LHRH. Pacjenci muszą rozpocząć leczenie agonistą LHRH co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.

• * Nie więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii w przypadku nawracającej choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia choroby przerzutowej. Osoby, które były leczone radioterapią, mogą brać w nich udział, o ile upłynęły co najmniej 2 tygodnie od ostatniej dawki radioterapii lub wyzdrowiały po skutkach promieniowania przed rozpoczęciem leczenia, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza.
• Choroba oporna na inhibitory aromatazy lub fulwestrant lub tamoksyfen, zdefiniowana jako nawrót w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego lub progresja w trakcie lub w ciągu 1 miesiąca po zakończeniu leczenia zaawansowanej choroby. Uwagi: Terapia hormonalna nie musi być ostatnim zabiegiem przed podaniem pierwszego leczenia. Dozwolona jest również inna wcześniejsza hormonalna terapia przeciwnowotworowa w połączeniu z inhibitorami CDK 4/6 lub terapiami ukierunkowanymi na szlak PI3K (w tym inhibitorami PI3K, mTOR, PDK i AKT). Pacjenci, którzy otrzymywali fulwestrant, eksemestan i tamoksyfen mogą się kwalifikować

• * Dostępność bloczków nowotworowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), wykonanych mniej niż 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia podczas choroby przerzutowej, jeśli nie jest dostępna, włączenie pacjenta do badania będzie wymagało potwierdzenia przez monitora medycznego. Do próbki należy dołączyć raport histopatologiczny dotyczący konkretnego badania (należy dołożyć wszelkich starań, aby pobrać próbkę po poprzednim schemacie leczenia zaawansowanej choroby). Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza i musi zostać oceniona centralnie pod kątem analizy PAM50 przed włączeniem. Pacjenci, u których tkanka guza nie nadaje się do oceny centralnej, nie kwalifikują się, chyba że w tym celu zostanie wykonana biopsja zmiany przerzutowej.

  a) Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych lub biopsje przerzutów do kości.

  c) Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego i popłuczyn nie są dopuszczalne.

• Podtyp HER2-E zgodnie z analizą PAM50 potwierdzoną przez wyznaczone laboratorium.
• * Mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą rejestracji.
• * Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• * Choroba mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny), zgodnie z definicją RECIST v1.1. (Uwaga: wcześniej napromieniowane zmiany można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania).
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
• Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanu akwizycji wielu bramek (MUGA).

Uczestnicy płci męskiej:

• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni od przyjęcia ostatnich dawek neratynibu oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Uczestniczki:

• Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:
• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
• WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni od ostatniej dawki neratynibu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek TKI ukierunkowanym na ERBB2 (np. lapatynibem, afatynibem, dakomitynibem, neratynibem, tukatynibem)
• Otrzymał wcześniejszą terapię, w wyniku której skumulowana dawka epirubicyny >900 mg/m2 pc. lub skumulowana dawka doksorubicyny >450 mg/m2 pc. Jeśli zastosowano inną antracyklinę lub więcej niż jedną antracyklinę, skumulowana dawka nie może przekroczyć równowartości 450 mg/m2 pc. doksorubicyny.
• Czynna niekontrolowana choroba serca, w tym kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa ≥2 według New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna (objawowa dławica piersiowa w ciągu ostatnich 180 dni, która wymagała rozpoczęcia lub zwiększenia dawki leków przeciwdławicowych lub innej interwencji) , zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania lub komorowe zaburzenia rytmu (z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych).
• Istotne przewlekłe zaburzenie żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka stopnia ≥2. National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] o dowolnej etiologii na początku badania).
• WOCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed C1D1 (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Obecność jakichkolwiek ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub poważnych zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE w wersji 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta). Uwaga: Umieszczenie cewnika (cewników) do centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolone.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze (Uwaga: dopuszcza się pacjentów z założonymi na stałe cewnikami, takimi jak PleurX®).
• Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] wapnia zjonizowanego lub wapnia w surowicy [nieskorygowanego o albuminy] >3 mmol/l [>12 mg/dl] lub skorygowanego wapnia w surowicy > GGN) lub istotna klinicznie (objawowa) hiperkalcemia
• * Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i przewlekle stabilną dawkę ≤ 2 mg łącznie deksametazonu na dobę (lub jego odpowiednika) w ciągu ostatnich 14 dni.
• * Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• * Przebyty przeszczep narządów miąższowych
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• * Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• * W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie HCV RNA [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego produktu, wymagana terapia skojarzona lub loperamid.
• Pacjenci leczeni lekami uznanymi za silne inhibitory lub induktory izoenzymu CYP3A4/P-gp izoformy cytochromu P450: rytonawir (lek przeciwretrowirusowy), karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe), ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (produkt ziołowy) , ryfampicyna, ryfabutyna (przeciwgrzybicza), ketokonazol, itrokonazol, worykonazol (przeciwgrzybiczy), telitromycyna, klarytromycyna (antybiotyk). Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/P-gp: flukonazol (lek przeciwgrzybiczy), diltiazem, werapamil (blokery kanału wapniowego), erytromycyna (antybiotyk), Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C)) w ciągu ostatnich 5 dni przed pierwszym podawanie leczenia.
• * Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce neratynibu.