Mirare a EGFR/ERBB2 con Neratinib nel carcinoma mammario metastatico/avanzato arricchito con HER2 positivo/HER2-positivo per il recettore ormonale (HR) (NEREA)

Criterio di inclusione:

• * Partecipanti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di recettore ormonale positivo localmente avanzato o metastatico, documentato istologicamente (espressione ER e/o PR >1%) e HER2- seno cancro mediante test locale, non suscettibile di terapia chirurgica sarà arruolato in questo studio.

  • La negatività HER2 è definita come uno dei seguenti dalla valutazione del laboratorio locale: IHC 0, IHC 1+ o IHC2+/ibridazione in situ (ISH/FISH) negativo secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) ) linea guida82.
  • La positività ER e/o PR è definita come >1% delle cellule che esprimono HR tramite analisi IHC secondo le linee guida ASCO-CAP83.
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.

• Postmenopausa, come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

  • Età ≥60 anni;
  • Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica); e livelli sierici di estradiolo e FSH entro l'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa;
  • Ovariectomia bilaterale documentata,
  • Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico OPPURE

Pre/perimenopausa, cioè che non soddisfano i criteri per essere in postmenopausa: le donne in pre/perimenopausa possono essere arruolate se suscettibili di essere trattate con l'agonista LHRH. I pazienti devono aver iniziato il trattamento con l'agonista LHRH almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.

• * Non più di una precedente linea di chemioterapia per recidiva di malattia localmente avanzata o metastatica.
• È consentita una precedente radioterapia per la malattia metastatica. I soggetti che sono stati trattati con radioterapia possono partecipare purché siano trascorse almeno 2 settimane dall'ultima dose di radioterapia o si siano ripresi dagli effetti delle radiazioni prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia l'ultima.
• Malattia refrattaria agli inibitori dell'aromatasi o fulvestrant o tamoxifene, definita come recidiva durante o entro 12 mesi dopo la fine del trattamento adiuvante o progressione durante o entro 1 mese dopo la fine del trattamento per malattia avanzata. Note: La terapia endocrina non deve essere l'ultimo trattamento prima della prima somministrazione del trattamento. Sono consentite anche altre precedenti terapie endocrine antitumorali in combinazione con inibitori CDK 4/6 o terapie mirate al percorso PI3K (inclusi inibitori PI3K, mTOR, PDK e AKT). I pazienti che hanno ricevuto fulvestrant, exemestane e tamoxifene possono essere ammissibili

• * Disponibilità di blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), assunto meno di 12 mesi prima dell'inizio del trattamento durante la malattia metastatica, se non disponibile, sarà richiesta la conferma da parte del monitor medico per includere il paziente nello studio. Al campione deve essere associato un referto patologico specifico dello studio (dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere il campione dopo il precedente regime terapeutico per la malattia avanzata). Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale e deve essere valutato centralmente per l'analisi PAM50 prima dell'arruolamento. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale non è valutabile per il test centrale non sono idonei a meno che a tale scopo non venga eseguita una biopsia dalla lesione metastatica.

  a) I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, punch o forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa o biopsie da metastasi ossee.

  c) L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico ei campioni di lavaggio non sono accettabili.

• Sottotipo HER2-E secondo l'analisi PAM50 confermata dal laboratorio designato.
• * Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di iscrizione.
• * Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• * Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile), come definito da RECIST v1.1. (Nota: lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattie misurabili solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione).
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥ 50% misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition).

Partecipanti maschi:

• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dalle ultime dosi di neratinib e astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.

Partecipanti donne:

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
• Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
• Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dall'ultima dose di neratinib.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con qualsiasi TKI diretto a ERBB2 (p. es., lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• - Ha ricevuto una terapia precedente che ha portato a una dose cumulativa di epirubicina >900 mg/m2 o una dose cumulativa di doxorubicina >450 mg/m2. Se è stata utilizzata un'altra antraciclina o più di una antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 450 mg/m2 di doxorubicina.
• Malattia cardiaca non controllata attiva, inclusa cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association ≥2), angina instabile (angina pectoris sintomatica negli ultimi 180 giorni che ha richiesto l'inizio o l'aumento di farmaci anti-anginosi o altri interventi) , infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento o aritmia ventricolare (ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne).
• Disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (p. es., morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] di qualsiasi eziologia al basale).
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima di C1D1 (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Presenza di effetti tossici acuti da precedente terapia antitumorale o procedure chirurgiche maggiori al grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤ 1 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore). Nota: il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite (Nota: sono ammessi pazienti con cateteri permanenti, come PleurX®).
• Ipercalcemia incontrollata (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] calcio ionizzato o calcio sierico [non corretto per albumina] >3 mmol/L [>12 mg/dL] o calcio sierico corretto >ULN) o clinicamente significativa (sintomatica) ipercalcemia
• * Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e con una dose stabile cronica di ≤ 2 mg totali al giorno di desametasone (o equivalente) negli ultimi 14 giorni.
• * Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• * Precedente trapianto di organi solidi
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• * Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• * Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Incapace o riluttante a deglutire le compresse.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale, terapia di combinazione richiesta o loperamide.
• Pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti come forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4/P-gp isoforma del citocromo P450: ritonavir (antiretrovirale), carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina (antiepilettici), erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (prodotto erboristico) , rifampicina, rifabutina (antimicobatterico), ketoconazolo, itroconazolo, voriconazolo (antimicotico), telitromicina, claritromicina (antibiotico). Somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4/P-gp: fluconazolo (antimicotico), diltiazem, verapamil (bloccanti dei canali del calcio), eritromicina (antibiotico), grave compromissione epatica (Child-Pugh C)) negli ultimi 5 giorni prima della prima somministrazione del trattamento.
• * Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• - È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di neratinib.