Målretning mod EGFR/ERBB2 med Neratinib i hormonreceptor (HR)-positiv/HER2-negativ HER2-beriget avanceret/metastatisk brystkræft (NEREA)

Inklusionskriterier:

• * Mandlige/kvindelige deltagere, som er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk, histologisk dokumenteret hormonreceptorpositiv (ER og/eller PR-ekspression >1%) og HER2-bryst kræft ved lokal testning, der ikke er modtagelig for kirurgisk terapi, vil blive optaget i denne undersøgelse.

  • HER2-negativitet er defineret som en af ​​følgende ved lokal laboratorievurdering: IHC 0, IHC 1+ eller IHC2+/in situ hybridisering (ISH/FISH) negativ i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) ) retningslinje82.
  • ER- og/eller PR-positivitet er defineret som >1 % af celler, der udtrykker HR via IHC-analyse i henhold til ASCO-CAP-retningslinjen83.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

• Postmenopausal, som defineret af mindst et af følgende kriterier:

  • Alder ≥60 år;
  • Alder <60 år og ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarieundertrykkelse); og serum østradiol og FSH niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder;
  • Dokumenteret bilateral oophorektomi,
  • Medicinsk bekræftet ovariesvigt ELLER

Præ/perimenopausal, dvs. ikke opfylder kriterierne for at være postmenopausale: Præ/perimenopausale kvinder kan tilmeldes, hvis de er modtagelige for at blive behandlet med LHRH-agonisten. Patienter skal have påbegyndt behandling med LHRH-agonist mindst 4 uger før behandlingsstart.

• * Ikke mere end én tidligere linje af kemoterapi for tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
• Forudgående strålebehandling for metastatisk sygdom er tilladt. Forsøgspersoner, der blev behandlet med strålebehandling, kan deltage, så længe der er gået mindst 2 uger siden sidste dosis strålebehandling eller er kommet sig over virkningerne af strålebehandling før behandlingsstart, alt efter hvad der er senest.
• Sygdom refraktær over for aromatasehæmmere eller fulvestrant eller tamoxifen, defineret som recidiv under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende behandling eller progression under eller inden for 1 måned efter afslutningen af ​​behandlingen for fremskreden sygdom. Bemærkninger: Endokrin behandling behøver ikke at være den sidste behandling før første behandlingsadministrering. Anden tidligere anticancer endokrin behandling i kombination med CDK 4/6-hæmmere eller PI3K-pathway-målrettede terapier (herunder PI3K, mTOR, PDK og AKT-hæmmere) er også tilladt. Patienter, der har fået fulvestrant, exemestan og tamoxifen, kan være berettigede

• * Tilgængelighed af formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok, taget mindre end 12 måneder før starten af ​​behandlingen under metastatisk sygdom, hvis den ikke er tilgængelig, vil bekræftelse fra den medicinske monitor være påkrævet for at inkludere patienten i undersøgelsen. En undersøgelsesspecifik patologirapport skal knyttes til prøven (alle anstrengelser bør gøres for at få prøven efter det tidligere terapeutiske regime for fremskreden sygdom). Tumorvævet skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold og skal evalueres centralt for PAM50-analyse før indskrivning. Patienter, hvis tumorvæv ikke kan evalueres til central testning, er ikke kvalificerede, medmindre der udføres en biopsi fra metastatisk læsion til dette formål.

  a) Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner eller biopsier fra knoglemetastaser.

  c) Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleuraeffusion og skylleprøver er ikke acceptable.

• HER2-E subtype ifølge PAM50-analyse bekræftet af det udpegede laboratorium.
• * Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før datoen for tilmelding.
• * Forventet levetid ≥ 12 uger
• * Målbar sygdom eller ikke-målbar (men evaluerbar), som defineret af RECIST v1.1. (Bemærk: Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden bestråling).
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion
• Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) scanning.

Mandlige deltagere:

• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage danne de sidste doser af neratinib og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Kvindelige deltagere:

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
• Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
• En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage fra den sidste dosis af neratinib.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med enhver ERBB2-rettet TKI (f.eks. lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Modtaget tidligere behandling, hvilket resulterede i en kumulativ epirubicindosis >900 mg/m2 eller kumulativ doxorubicindosis >450 mg/m2. Hvis der er brugt et andet antracyklin eller mere end et antracyklin, må den kumulative dosis ikke overstige, hvad der svarer til 450 mg/m2 doxorubicin.
• Aktiv ukontrolleret hjertesygdom, inklusive kardiomyopati, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassificering på ≥2), ustabil angina (symptomatisk angina pectoris inden for de seneste 180 dage, der krævede påbegyndelse af eller stigning i anti-anginal medicin eller anden intervention) , myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding eller ventrikulær arytmi (bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner).
• Signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller grad ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diarré af enhver ætiologi ved baseline).
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før C1D1 (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Tilstedeværelse af eventuelle akutte toksiske virkninger fra tidligere anti-cancerterapi eller større kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn). Bemærk: Placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som en større kirurgisk procedure og er derfor tilladt.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites (Bemærk: patienter med indlagte katetre, såsom PleurX® er tilladt).
• Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] ioniseret calcium eller serumcalcium [ukorrigeret for albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller klinisk signifikant (symptomatisk) hypercalcæmi
• * Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og på en kronisk stabil dosis af ≤ 2 mg samlet dagligt dexamethason (eller tilsvarende) i løbet af de sidste 14 dage.
• * Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• * Forudgående solid organtransplantation
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• * Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).
• * Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Kan eller vil ikke sluge tabletter.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgsproduktet, nødvendig kombinationsbehandling eller loperamid.
• Patienter, der behandles med lægemidler, der er anerkendt som værende stærke hæmmere eller inducere af isoenzymet CYP3A4/P-gp isoformen af ​​cytochrom P450: Ritonavir (antiretroviralt), carbamazepin, phenobarbital, phenytoin (antiepileptika), perikon (hyperbalatum) , rifampicin, Rifabutin (antimykobakteriel), Ketoconazol, Itroconazol, Voriconazol (svampemiddel), Telithromycin, Clarithromycin (antibiotikum). Samtidig administration med moderate CYP3A4/P-gp-hæmmere: fluconazol (svampehæmmere), diltiazem, verapamil (calciumkanalblokkere), erythromycin (antibiotikum), Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C)) inden for de sidste 5 dage før første behandlingsadministration.
• * Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af neratinib.