EGFR/ERBB2:n kohdistaminen neratinibillä hormonireseptori (HR) -positiiviseen/HER2-negatiiviseen HER2-rikastettuun pitkälle edenneeseen/metastaattiseen rintasyöpään (NEREA)

Sisällyttämiskriteerit:

• * Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja histologisesti vahvistetun diagnoosin paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta, histologisesti dokumentoidusta hormonireseptoripositiivisesta (ER- ja/tai PR-ilmentymä >1 %) ja HER2-rinta. syöpä paikallisten testausten perusteella, jotka eivät sovellu kirurgiseen hoitoon, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

  • HER2-negatiivisuus määritellään jompikumpi seuraavista paikallisessa laboratorioarvioinnissa: IHC 0, IHC 1+ tai IHC2+/in situ -hybridisaatio (ISH/FISH) negatiivinen American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists Guideline -ohjeen (CAP) mukaan. ) ohje82.
  • ER- ja/tai PR-positiivisuus määritellään > 1 %:ksi soluista, jotka ilmentävät HR:ää IHC-analyysin avulla ASCO-CAP-ohjeen83 mukaisesti.
• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.

• Postmenopausaalinen, määriteltynä vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

  • Ikä ≥60 vuotta;
  • Ikä alle 60 vuotta ja säännöllisten kuukautisten lopettaminen vähintään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä (jos kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ei ole annettu); ja seerumin estradioli- ja FSH-tasot laboratorion viitealueella postmenopausaalisilla naisilla;
  • Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto,
  • Lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta TAI

Pre/perimenopausaaliset, toisin sanoen eivät täytä postmenopausaalisuuden kriteerejä: Pre/perimenopausaalisia naisia ​​voidaan ottaa mukaan, jos niitä voidaan hoitaa LHRH-agonistilla. Potilaiden on aloitettava LHRH-agonistihoito vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista.

• * Enintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoitosarja toistuvan paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon.
• Aiempi sädehoito metastaattisen taudin vuoksi on sallittu. Sädehoidolla hoidetut koehenkilöt voivat osallistua niin kauan kuin vähintään 2 viikkoa on kulunut viimeisestä sädehoitoannoksesta tai he ovat toipuneet säteilyn vaikutuksista ennen hoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on myöhäisempi.
• Aromataasin estäjille tai fulvestrantille tai tamoksifeenille vastustuskykyinen sairaus, joka määritellään uusiutumiseksi adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen tai etenemisenä edenneen taudin hoidon aikana tai 1 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä. Huomautuksia: Endokriinisen hoidon ei tarvitse olla viimeinen hoito ennen ensimmäistä hoitoa. Myös muu aiempi syövän vastainen endokriininen hoito yhdessä CDK 4/6 -estäjien tai PI3K-reittikohdennettujen hoitojen (mukaan lukien PI3K-, mTOR-, PDK- ja AKT-estäjät) kanssa on sallittu. Potilaat, jotka ovat saaneet fulvestranttia, eksemestaania ja tamoksifeenia, voivat olla tukikelpoisia

• * Formaliinikiinnitetyn parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainlohkon saatavuus, joka on otettu alle 12 kuukautta ennen hoidon aloittamista metastaattisen taudin aikana, jos se ei ole saatavilla, potilaan sisällyttämiseksi tutkimukseen vaaditaan lääketieteellisen monitorin vahvistus. Tutkimuskohtainen patologiaraportti tulee liittää näytteeseen (kaikki on tehtävä, jotta näyte saadaan edellisen edenneen taudin hoito-ohjelman jälkeen). Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella, ja se on arvioitava keskitetysti PAM50-analyysiä varten ennen rekisteröintiä. Potilaat, joiden kasvainkudosta ei voida arvioida keskustestaukseen, eivät ole kelvollisia, ellei tätä tarkoitusta varten tehdä biopsiaa metastasoituneesta vauriosta.

  a) Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydinneulabiopsiat syvälle kasvainkudokselle tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvon leesioista tai luumetastaaseista saadut biopsiat.

  c) Hienon neulan aspiraatio, harjaus, solupelletit keuhkopussin effuusiosta ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä.

• HER2-E-alatyyppi PAM50-analyysin mukaan, jonka nimetty laboratorio on vahvistanut.
• * ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumispäivää.
• * Elinajanodote ≥ 12 viikkoa
• * Mitattavissa oleva sairaus tai ei-mitattava (mutta arvioitava), RECIST v1.1:n määritelmän mukaan. (Huomautus: Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos taudin eteneminen on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen).
• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta
• Lähtötason vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % mitattuna kaikukardiografialla (ECHO) tai Multiple Gate Acquisition (MUGA) -skannauksella.

Miespuoliset osallistujat:

• Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä tämän protokollan liitteessä 3 kuvatulla tavalla hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan muodostamaan viimeiset neratinibiannokset ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Naiset osallistujat:

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 3), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
• Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
• WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen neratinibiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito millä tahansa ERBB2-ohjatulla TKI:llä (esim. lapatinibi, afatinibi, dakomitinibi, neratinibi, tukatinibi)
• Sai aikaisempaa hoitoa, jonka seurauksena kumulatiivinen epirubisiiniannos > 900 mg/m2 tai kumulatiivinen doksorubisiiniannos > 450 mg/m2. Jos on käytetty toista antrasykliiniä tai useampaa kuin yhtä antrasykliiniä, kumulatiivinen annos ei saa ylittää 450 mg/m2 doksorubisiinia.
• Aktiivinen hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥2), epästabiili angina pectoris (oireinen angina pectoris viimeisten 180 päivän aikana, joka vaati anginalääkityksen tai muun toimenpiteen aloittamista tai lisäämistä) , sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä tai kammiorytmihäiriö (paitsi hyvänlaatuiset ennenaikaiset kammioiden supistukset).
• Merkittävä krooninen ruoansulatuskanavan häiriö, jonka pääoireena on ripuli (esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai asteen ≥2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] minkä tahansa etiologian ripuli lähtötilanteessa).
• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen C1D1:tä (katso liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Akuuttien toksisten vaikutusten esiintyminen aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta tai suurista kirurgisista toimenpiteistä NCI CTCAE -versioon 5.0, luokka ≤ 1 (paitsi hiustenlähtö tai muut toksisuudet, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan). Huomautus: Keskuslaskimokatetri(t) (esim. portti tai vastaava) ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä, ja siksi se on sallittu.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites (Huomautus: potilaat, joilla on kestokatetrit, kuten PleurX®, ovat sallittuja).
• Hallitsematon hyperkalsemia (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] ionisoitunut kalsium tai seerumin kalsium [korjaamaton albumiiniin] >3 mmol/l [>12 mg/dl] tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai kliinisesti merkittävä (oireinen) hyperkalsemia
• * Sinulla on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja kroonisesti vakaalla annoksella ≤ 2 mg yhteensä deksametasonia (tai vastaavaa) päivässä viimeisen 14 päivän aikana.
• * Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
• * Aiempi kiinteä elinsiirto
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• * Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia.
• * Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektiota. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Ei pysty tai halua niellä tabletteja.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimustuotteen aineosalle, vaadittavalle yhdistelmähoidolle tai loperamidille.
• Potilaat, joita hoidetaan lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450:n isoentsyymin CYP3A4/P-gp-isoformin estäjiä tai indusoijia: ritonaviiri (antiretroviraalinen lääke), karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini (epilepsialääkkeet), mäkikuisma (hypericum) perforatum. , rifampisiini, rifabutiini (antimykobakteeri), ketokonatsoli, itronatsoli, vorikonatsoli (sienilääke), telitromysiini, klaritromysiini (antibiootti). Samanaikainen käyttö kohtalaisten CYP3A4/P-gp:n estäjien kanssa: flukonatsoli (sienilääke), diltiatseemi, verapamiili (kalsiumkanavan salpaajat), erytromysiini (antibiootti), vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C)) viimeisten 5 päivän aikana ennen ensimmäistä hoidon antaminen.
• * Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen neratinibiannoksen jälkeen.