Ciblage de l'EGFR/ERBB2 avec le nératinib dans le cancer du sein avancé/métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs/HER2 négatifs enrichis en HER2 (NEREA)

Critère d'intégration:

• * Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de récepteurs hormonaux localement avancés ou métastatiques, histologiquement documentés positifs (expression ER et / ou PR> 1%) et HER2- sein cancer par des tests locaux, ne se prêtant pas à un traitement chirurgical seront inscrits dans cette étude.

  • La négativité HER2 est définie comme l'un des éléments suivants par l'évaluation du laboratoire local : IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hybridation in situ (ISH/FISH) négative selon l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) directive82.
  • La positivité ER et/ou PR est définie comme > 1 % des cellules exprimant HR via l'analyse IHC conformément à la directive ASCO-CAP83.
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

• Postménopause, telle que définie par au moins un des critères suivants :

  • Âge ≥60 ans ;
  • Âge <60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) ; et taux sérique d'œstradiol et de FSH dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées ;
  • Ovariectomie bilatérale documentée,
  • Insuffisance ovarienne médicalement confirmée OU

Pré/périménopause, c'est-à-dire ne répondant pas aux critères de postménopause : les femmes pré/périménopausées peuvent être inscrites si elles sont prêtes à être traitées avec l'agoniste de la LHRH. Les patients doivent avoir commencé le traitement par un agoniste de la LHRH au moins 4 semaines avant le début du traitement.

• * Pas plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie pour une maladie récurrente localement avancée ou métastatique.
• Une radiothérapie antérieure pour une maladie métastatique est autorisée. Les sujets qui ont été traités par radiothérapie peuvent participer tant qu'au moins 2 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de radiothérapie ou se sont remises des effets de la radiothérapie avant le début du traitement, selon la dernière éventualité.
• Maladie réfractaire aux inhibiteurs de l'aromatase ou au fulvestrant ou au tamoxifène, définie comme une récidive pendant ou dans les 12 mois après la fin du traitement adjuvant ou une progression pendant ou dans les 1 mois après la fin du traitement pour une maladie avancée. Remarques : L'hormonothérapie ne doit pas nécessairement être le dernier traitement avant l'administration du premier traitement. D'autres thérapies endocriniennes anticancéreuses antérieures en association avec des inhibiteurs de CDK 4/6 ou des thérapies ciblées sur la voie PI3K (y compris les inhibiteurs de PI3K, mTOR, PDK et AKT) sont également autorisées. Les patients qui ont reçu du fulvestrant, de l'exémestane et du tamoxifène peuvent être éligibles

• * Disponibilité d'un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), pris moins de 12 mois avant le début du traitement au cours de la maladie métastatique, si non disponible, une confirmation par le moniteur médical sera nécessaire pour inclure le patient dans l'étude. Un rapport de pathologie spécifique à l'étude doit être associé à l'échantillon (tout doit être fait pour obtenir l'échantillon après le régime thérapeutique précédent pour la maladie avancée). Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable et doit être évalué de manière centralisée pour l'analyse PAM50 avant l'inscription. Les patients dont le tissu tumoral n'est pas évaluable pour les tests centraux ne sont pas éligibles à moins qu'une biopsie de la lésion métastatique ne soit effectuée à cette fin.

  a) Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille centrale pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l'emporte-pièce ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses ou les biopsies de métastases osseuses.

  c) L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.

• Sous-type HER2-E selon l'analyse PAM50 confirmée par le laboratoire désigné.
• * Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'inscription.
• * Espérance de vie ≥ 12 semaines
• * Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable), telle que définie par RECIST v1.1. (Remarque : les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie).
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO) ou balayage par acquisition multiple (MUGA).

Participants masculins :

• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours à partir des dernières doses de nératinib et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Participantes féminines :

• Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :
• Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
• Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours à compter de la dernière dose de nératinib.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec tout ITK dirigé par ERBB2 (p. ex., lapatinib, afatinib, dacomitinib, nératinib, tucatinib)
• A reçu un traitement antérieur entraînant une dose cumulée d'épirubicine > 900 mg/m2 ou une dose cumulée de doxorubicine > 450 mg/m2. Si une autre anthracycline ou plus d'une anthracycline a été utilisée, la dose cumulée ne doit pas dépasser l'équivalent de 450 mg/m2 de doxorubicine.
• Maladie cardiaque active non contrôlée, y compris cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 2), angor instable (angine de poitrine symptomatique au cours des 180 derniers jours qui a nécessité l'initiation ou l'augmentation de la prise d'un médicament anti-angineux ou d'une autre intervention) , infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription ou arythmie ventriculaire (à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes).
• Trouble gastro-intestinal chronique important avec diarrhée comme symptôme majeur (p. ex., maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade ≥2 du National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] de toute étiologie au départ).
• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le C1D1 (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Présence de tout effet toxique aigu d'un traitement anticancéreux antérieur ou d'interventions chirurgicales majeures au NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur). Remarque : La mise en place d'un ou de plusieurs cathéters d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite (Remarque : les patients porteurs de cathéters à demeure, tels que PleurX®, sont autorisés).
• Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L [> 6 mg/dL] calcium ionisé ou calcium sérique [non corrigé pour l'albumine] > 3 mmol/L [> 12 mg/dL] ou calcium sérique corrigé > LSN) ou cliniquement significative (symptomatique) hypercalcémie
• * A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sur une dose chronique stable de ≤ 2 mg au total par jour de dexaméthasone (ou équivalent) au cours des 14 derniers jours.
• * A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• * Transplantation d'organe solide antérieure
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• * A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• * A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Incapable ou refusant d'avaler des comprimés.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit expérimental, à la polythérapie requise ou au lopéramide.
• Patients traités par des médicaments reconnus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4/P-gp isoforme du cytochrome P450 : Ritonavir (antirétroviral), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (antiépileptiques), millepertuis (Hypericum perforatum) (produit à base de plantes) , rifampicine, rifabutine (antimycobactérien), kétoconazole, itroconazole, voriconazole (antifongique), télithromycine, clarithromycine (antibiotique). Co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4/P-gp : fluconazole (antifongique), diltiazem, vérapamil (inhibiteurs calciques), érythromycine (antibiotique), Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C)) dans les 5 derniers jours précédant la première administration du traitement.
• * A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• - Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose de nératinib.