Direcionando EGFR/ERBB2 com neratinibe em câncer de mama avançado/metastático com receptor hormonal (HR)-positivo/HER2-negativo (NEREA)

Critério de inclusão:

• * Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de receptor hormonal positivo localmente avançado ou metastático, documentado histologicamente (expressão de ER e/ou PR >1%) e HER2-mama câncer por teste local, não passível de terapia cirúrgica serão incluídos neste estudo.

  • A negatividade do HER2 é definida como qualquer um dos seguintes por avaliação laboratorial local: IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hibridação in situ (ISH/FISH) negativa de acordo com a American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP ) diretriz82.
  • A positividade de ER e/ou PR é definida como >1% de células que expressam HR por meio de análise IHC de acordo com a diretriz ASCO-CAP83.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

• Pós-menopausa, definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Idade ≥60 anos;
  • Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana); e nível sérico de estradiol e FSH dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres na pós-menopausa;
  • Ooforectomia bilateral documentada,
  • Insuficiência ovariana clinicamente confirmada OU

Pré/perimenopausa, ou seja, não preenchendo os critérios para ser pós-menopausa: Mulheres pré/perimenopausa podem ser inscritas se forem passíveis de tratamento com o agonista de LHRH. Os pacientes devem ter iniciado o tratamento com agonista de LHRH pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.

• * Não mais do que uma linha anterior de quimioterapia para doença metastática ou localmente avançada recorrente.
• Radioterapia prévia para doença metastática é permitida. Indivíduos que foram tratados com radioterapia podem participar desde que tenham decorrido pelo menos 2 semanas desde a última dose de radioterapia ou tenham se recuperado dos efeitos da radiação antes do início do tratamento, o que for mais recente.
• Doença refratária aos inibidores da aromatase ou fulvestrant ou tamoxifeno, definida como recorrência durante ou até 12 meses após o término do tratamento adjuvante ou progressão durante ou até 1 mês após o término do tratamento para doença avançada. Notas: A terapia endócrina não precisa ser o último tratamento antes da administração do primeiro tratamento. Outras terapias endócrinas anticancerígenas anteriores em combinação com inibidores de CDK 4/6 ou terapias direcionadas à via PI3K (incluindo inibidores de PI3K, mTOR, PDK e AKT) também são permitidas. Pacientes que receberam fulvestranto, exemestano e tamoxifeno podem ser elegíveis

• * Disponibilidade de bloqueio tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), realizado menos de 12 meses antes do início do tratamento durante a doença metastática, caso não esteja disponível, será necessária a confirmação do monitor médico para incluir o paciente no estudo. À amostra deve ser associado um laudo patológico específico do estudo (todos os esforços devem ser feitos para obtenção da amostra após o regime terapêutico anterior para doença avançada). O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável e deve ser avaliado centralmente para análise PAM50 antes da inscrição. Os pacientes cujo tecido tumoral não é avaliável para testes centrais não são elegíveis, a menos que uma biópsia da lesão metastática seja realizada para esse fim.

  a) Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas ou biópsias de metástases ósseas.

  c) Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural e amostras de lavagem não são aceitáveis.

• Subtipo HER2-E conforme análise PAM50 confirmada pelo laboratório designado.
• * Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de inscrição.
• * Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• * Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável), conforme definido pelo RECIST v1.1. (Nota: Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação).
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 50% medida por ecocardiografia (ECO) ou aquisição de múltiplas portas (MUGA).

Participantes masculinos:

• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias antes das últimas doses de neratinibe e abster-se de doar esperma durante este período.

Participantes do sexo feminino:

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:
• Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
• Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias a partir da última dose de neratinibe.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com qualquer TKI dirigido por ERBB2 (por exemplo, lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib)
• Recebeu terapia prévia resultando em uma dose cumulativa de epirrubicina >900 mg/m2 ou dose cumulativa de doxorrubicina >450 mg/m2. Se outra antraciclina ou mais de uma antraciclina tiver sido usada, a dose cumulativa não deve exceder o equivalente a 450 mg/m2 de doxorrubicina.
• Doença cardíaca ativa não controlada, incluindo cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional ≥2 da New York Heart Association), angina instável (angina pectoris sintomática nos últimos 180 dias que exigiu o início ou aumento da medicação antianginosa ou outra intervenção) , infarto do miocárdio dentro de 12 meses da inscrição ou arritmia ventricular (exceto para contrações ventriculares prematuras benignas).
• Distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como sintoma principal (p.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes de C1D1 (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Presença de quaisquer efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos importantes para NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador). Observação: A colocação de cateter(es) de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite (Nota: pacientes com cateteres de demora, como PleurX® são permitidos).
• Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] cálcio ionizado ou cálcio sérico [não corrigido para albumina] >3 mmol/L [>12 mg/dL] ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou clinicamente significativo (sintomático) hipercalcemia
• * Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (ex. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e em uma dose crônica estável de ≤ 2 mg total diário de dexametasona (ou equivalente) durante os últimos 14 dias.
• * Tem história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• * Transplante prévio de órgãos sólidos
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• * Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• * Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Incapaz ou sem vontade de engolir comprimidos.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto experimental, terapia de combinação necessária ou loperamida.
• Pacientes em tratamento com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoforma da isoenzima CYP3A4/P-gp do citocromo P450: Ritonavir (antirretroviral), carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepilépticos), erva de São João (Hypericum perforatum) (produto à base de plantas) , rifampicina, Rifabutina (antimicobacteriano), Cetoconazol, Itroconazol, Voriconazol (antifúngico), Telitromicina, Claritromicina (antibiótico). Coadministração com inibidores moderados do CYP3A4/P-gp: fluconazol (antifúngico), diltiazem, verapamil (bloqueadores dos canais de cálcio), eritromicina (antibiótico), insuficiência hepática grave (Child-Pugh C)) nos últimos 5 dias antes da primeira administração do tratamento.
• * Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose de neratinibe.