Az EGFR/ERBB2 megcélzása neratinibbel a hormonreceptor (HR) pozitív/HER2-negatív HER2-vel dúsított előrehaladott/metasztatikus emlőrákban (NEREA)

Bevételi kritériumok:

• * Férfi/nő résztvevők, akik a beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek, szövettanilag megerősített diagnózissal lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, szövettanilag dokumentált hormonreceptor pozitív (ER és/vagy PR expresszió >1%) és HER2-emlő helyi teszteléssel végzett rákos megbetegedéseket, amelyek nem alkalmasak sebészeti kezelésre, ebbe a vizsgálatba kerülnek.

  • A HER2 negativitását a helyi laboratóriumi értékelés a következők valamelyikeként határozza meg: IHC 0, IHC 1+ vagy IHC2+/in situ hibridizáció (ISH/FISH) negatív az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) – Amerikai Patológusok Főiskolai Irányelve (CAP) szerint. ) iránymutatás82.
  • Az ER- és/vagy PR-pozitivitás a HR-t expresszáló sejtek >1%-aként definiálható IHC-analízissel az ASCO-CAP iránymutatása szerint83.
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.

• Posztmenopauzás, a következő kritériumok legalább egyike szerint:

  • Életkor ≥60 év;
  • 60 év alatti életkor és a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapra történő megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában); valamint a szérum ösztradiol- és FSH-szint a laboratóriumi referenciatartományon belül a posztmenopauzás nőknél;
  • Dokumentált kétoldali ophorectomia,
  • Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenség VAGY

Pre/perimenopauzális, azaz nem felelnek meg a posztmenopauzás kritériumoknak: Pre/perimenopauzás nők is bevonhatók, ha alkalmasak az LHRH agonistával történő kezelésre. A betegeknek legalább 4 héttel a kezelés megkezdése előtt el kell kezdeniük az LHRH agonista kezelést.

• * Legfeljebb egy korábbi kemoterápiás vonal visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.
• A metasztatikus betegség előzetes sugárkezelése megengedett. Azok a személyek, akiket sugárterápiával kezeltek, mindaddig vehetnek részt, amíg legalább 2 hét eltelt a sugárterápia utolsó adagja óta, vagy a kezelés megkezdése előtt felépültek a sugárzás hatásaiból, attól függően, hogy melyik a későbbi.
• Aromatáz-gátlókra, fulvesztrantra vagy tamoxifenre rezisztens betegség, amely az adjuváns kezelés alatt vagy azt követően 12 hónapon belül kiújulásként vagy előrehaladott betegség esetén a kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 1 hónapon belüli progresszióként definiálható. Megjegyzések: Az endokrin terápia nem kell, hogy az utolsó kezelés legyen az első kezelés előtt. Egyéb korábbi rákellenes endokrin terápia CDK 4/6-gátlókkal vagy PI3K-útvonal-célzott terápiákkal (beleértve a PI3K-, mTOR-, PDK- és AKT-gátlókat) kombinálva szintén megengedett. A fulvesztrantot, az exemesztánt és a tamoxifent kapó betegek jogosultak lehetnek

• * Formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokk rendelkezésre állása, amelyet kevesebb mint 12 hónappal a kezelés megkezdése előtt vettek át metasztatikus betegség esetén, ha nem áll rendelkezésre, az orvosi monitor megerősítése szükséges ahhoz, hogy a beteget bevonják a vizsgálatba. A mintához csatolni kell egy vizsgálatspecifikus patológiai jelentést (minden erőfeszítést meg kell tenni annak érdekében, hogy a mintát az előrehaladott betegség korábbi terápiás rendje után kapják meg). A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes tumortartalom alapján, és központilag ki kell értékelni a PAM50 analízishez a felvétel előtt. Azok a betegek, akiknek a tumorszövete nem értékelhető központi vizsgálatra, nem alkalmasak, kivéve, ha erre a célra metasztatikus lézióból származó biopsziát végeznek.

  a) Az elfogadható minták közé tartoznak a mélytumorszövethez vett magtű-biopsziák, illetve a bőr, bőr alatti vagy nyálkahártya elváltozások kimetszéses, bemetszéses, ütő- vagy csipesz-biopsziái, illetve csontmetasztázisokból származó biopsziák.

  c) Finom tűszívás, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet és öblítés minták nem elfogadhatók.

• HER2-E altípus a PAM50 elemzés szerint, amelyet a kijelölt laboratórium igazolt.
• * Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van. Az ECOG értékelését a beiratkozás dátumát megelőző 7 napon belül el kell végezni.
• * Várható élettartam ≥ 12 hét
• * Mérhető betegség vagy nem mérhető (de értékelhető), a RECIST v1.1 definíciója szerint. (Megjegyzés: A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progressziója egyértelműen dokumentált az adott helyen a besugárzás óta).
• Megfelelő hematológiai és végszervi működés
• A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös kapufelvétellel (MUGA) mérve.

Férfi résztvevők:

• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelési időszak alatt, és legalább 120 napon keresztül az utolsó neratinib adagot, és tartózkodnia kell a spermium adományozásától ebben az időszakban.

Női résztvevők:

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. sz. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
• Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
• Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátlási útmutatást követi a kezelési időszak alatt és a neratinib utolsó adagjától számított legalább 120 napig.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés bármilyen ERBB2-irányított TKI-vel (pl. lapatinib, afatinib, dakomitinib, neratinib, tucatinib)
• Korábbi kezelésben részesült, amelynek eredményeként a kumulatív epirubicin dózis > 900 mg/m2 vagy a kumulatív doxorubicin dózis > 450 mg/m2. Ha másik antraciklint vagy egynél több antraciklint alkalmaztak, a kumulatív dózis nem haladhatja meg a 450 mg/m2 doxorubicinnek megfelelőt.
• Aktív, kontrollálatlan szívbetegség, beleértve a kardiomiopátiát, pangásos szívelégtelenséget (a New York Heart Association funkcionális besorolása ≥2), instabil angina (tünetekkel járó angina pectoris az elmúlt 180 napban, amely anginás gyógyszeres kezelés vagy egyéb beavatkozás megkezdését vagy növelését tette szükségessé) , szívinfarktus a felvételt követő 12 hónapon belül, vagy kamrai aritmia (kivéve a jóindulatú korai kamrai összehúzódásokat).
• Jelentős krónikus gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amelynek fő tünete a hasmenés (pl. Crohn-betegség, felszívódási zavar vagy 2. fokozatú National Cancer Institute [NCI] Nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, 5.0-s verzió [CTCAE v.5.0] bármely etiológiájú hasmenés a kiinduláskor).
• Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a C1D1 előtti 72 órában (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Bármilyen akut toxikus hatás megléte a korábbi rákellenes terápiától vagy nagyobb sebészeti beavatkozásoktól az NCI CTCAE 5.0 verzióig ≤ 1 (kivéve az alopecia vagy más toxicitások, amelyek a vizsgáló döntése szerint nem minősülnek biztonsági kockázatnak a beteg számára). Megjegyzés: A centrális vénás hozzáférési katéter(ek) (pl. port vagy hasonló) elhelyezése nem tekinthető jelentős sebészeti beavatkozásnak, ezért megengedett.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites (Megjegyzés: beépített katéterrel, például PleurX®-rel rendelkező betegek megengedettek).
• Nem kontrollált hiperkalcémia (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] ionizált kalcium vagy szérumkalcium [albuminra nem korrigált] >3 mmol/l [>12 mg/dL] vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy klinikailag jelentős (tünetekkel járó) hiperkalcémia
• * Ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor vehetnek részt a részvételben, ha radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és krónikusan stabil dózisú ≤ összesen napi 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) az elmúlt 14 napban.
• * Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• * Korábbi szilárd szervátültetés
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• * Ismert humán immunhiány vírus (HIV) kórtörténete.
• * Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Képtelen vagy nem akarja lenyelni a tablettákat.
• Ismert túlérzékenység a vizsgálati készítmény bármely összetevőjével, szükséges kombinációs kezeléssel vagy loperamiddal szemben.
• A citokróm P450 CYP3A4/P-gp izoenzimének erős inhibitoraiként vagy indukálóiként ismert gyógyszerekkel kezelt betegek: ritonavir (antiretrovirális), karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (antiepileptikumok), orbáncfű (Hypertumicum) , rifampicin, rifabutin (antimycobacterium), ketokonazol, itrokonazol, vorikonazol (gombaellenes), telitromicin, klaritromicin (antibiotikum). Mérsékelt CYP3A4/P-gp gátlókkal való együttadás: flukonazol (gombaellenes szer), diltiazem, verapamil (kalciumcsatorna-blokkolók), eritromicin (antibiotikum), súlyos májkárosodás (Child-Pugh C)) az első kezelést megelőző utolsó 5 napon belül kezelés beadása.
• * Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a neratinib utolsó adagját követő 120 napig.