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前期自体 HSCT 与免疫抑制治疗早期弥漫性皮肤系统性硬化症 (UPSIDE)

2026年3月19日 更新者：Jacob M van Laar、UMC Utrecht

前期自体造血干细胞移植与免疫抑制药物治疗早期弥漫性皮肤系统性硬化症：国际多中心、开放标签、随机对照试验

HSCT 已在弥漫性皮肤系统性硬化症 (dcSSc) 的（国际）国家治疗指南中实施，并在临床护理中提供，并由几个欧洲国家的国家健康保险报销。 然而，缺乏关于 dcSSc 过程中 HSCT 最佳时机的数据和具体指南。 特别是，尚不清楚 HSCT 是否应定位为前期治疗或作为对常规免疫抑制治疗无反应的患者的补救治疗。

这项多中心、随机、开放标签试验旨在比较常规护理中使用的两种治疗策略：前期自体 HSCT 与常规护理（静脉内 (i.v.) 环磷酰胺 (CYC) 冲击疗法，随后霉酚酸酯 (MMF) 和 HSCT 作为挽救选择） .

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

理由：这项多中心、随机、开放标签试验旨在比较常规护理中使用的两种治疗策略：前期自体 HSCT 与常规护理（静脉内 (i.v.) 环磷酰胺 (CYC) 脉冲疗法，随后霉酚酸酯 (MMF) 和 HSCT作为救援选项）。 HSCT 已在弥漫性皮肤系统性硬化症 (dcSSc) 的（国际）国家治疗指南中实施，并在临床护理中提供，并由几个欧洲国家的国家健康保险报销。 然而，缺乏关于 dcSSc 过程中 HSCT 最佳时机的数据和具体指南。

特别是，尚不清楚 HSCT 是否应定位为前期治疗或作为对常规免疫抑制治疗无反应的患者的补救治疗。 鉴于与 HSCT 相关的风险和成本，在进行 HSCT 之前评估患者对免疫抑制治疗的反应可能更可取。 将 HSCT 视为一种抢救治疗可能会显着延迟对潜在有害治疗的需求，并且从健康经济学的角度来看可能是一种有效的方法，因为 HSCT 是一种高度专业化、资源密集型且昂贵的医疗程序。 另一方面，在评估免疫抑制治疗效果所需的时间范围内，可能会出现肺部和心脏受累，对患者的预后产生负面影响，并可能导致 HSCT 的禁忌症。 我们假设，从长远来看，前期 HSCT 会导致更少的毒性和医疗成本。 因此，我们建议在未接受化疗的早期 dcSSc 患者中进行多中心随机开放标签试验。

目的：确定早期 dcSSc 的最佳治疗策略：HSCT 作为前期治疗与免疫抑制药物治疗早期 dcSSc 的效果，在生存和预防主要器官衰竭方面（称为“无事件生存”，被认为是主要终点）、安全性和对皮肤增厚、内脏受累、功能状态和生活质量的影响

次要目标是评估（在两个治疗组中）疾病活动是否与免疫学参数相关，包括皮肤免疫病理学、免疫重建和自身抗体。 我们还将确定 HSCT 作为一线治疗与常规治疗相比的成本效益，并尝试确定与治疗反应相关的因素。

研究设计：这项调查是一项国际多中心、前瞻性、随机、开放标签试验，比较了常规护理中使用的两种治疗策略：前期自体 HSCT 与静脉注射免疫抑制疗法。 CYC 脉冲疗法，然后是 MMF 和 HSCT 作为挽救选择。

研究人群：根据 ACR/EULAR 标准诊断为 dcSSc 的年龄在 18 - 65 岁之间的患者。 患者病程（非雷诺氏症状）应≤ 2 年且 mRSS ≥ 15（弥漫性皮肤模式）和/或有临床意义的器官受累（心脏和肺受累）。

干预：一组 (A) 接受前期自体 HSCT，另一组 (B) 接受 12 个月 i.v. 脉冲 CYC (750 mg/m2)，然后在治疗开始后的一年内口服 MMF（每天最多 3 克）至少 12 个月。 如果反应不足或有临床相关性发作，则两组均可考虑进行挽救治疗，但最好不要在随机化后的前 3 个月内进行。 对于来自 Arm A 的患者，可以根据当地偏好（重新）使用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或霉酚酸，或利妥昔单抗。 根据早期研究，静脉注射的临床益处。 脉冲环磷酰胺可能需要 6-12 个月。 因此，建议只有在疾病快速进展的情况下才将患者从 B 组转为 HSCT，这被任意定义为 mRSS 增加 ≥ 30% 或 FVC、TLC 或 DLCO 预测值相对下降 ≥ 20%。

主要研究参数/终点：主要研究参数是随机化/治疗开始后的无事件生存期。

次要疗效终点：总生存期 (OS)、无进展生存期、因治疗失败而需要挽救治疗（即替代治疗）的参与者人数。 治疗相关的死亡率、治疗毒性以及 mRSS、FVC、TLC 和 DLCO、甲襞显微镜检查、皮肤和血液中的免疫学标志物、心脏 MR 和 18FDG-PET 的变化。 12 个月时的 CRISS。 根据 CTC 标准 (CTCAE v5.0) 的安全性和耐受性结果。 患者在 12 个月和 24 个月时报告的结果包括：生活质量 (EQ-5D)、SHAQ、胃肠道不适 (UCL SCTC GIT 2.0)、性功能。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

60

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Milan、意大利
        • Ospedale San Raffaele
      • Milan、意大利
        • Gaetano Pini-CTO
      • Roma、意大利
        • University Hospital Rome
  • 英国
      • Sheffield、英国
        • Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰
        • Amsterdam Rheumatology Centre
      • Leiden、荷兰
        • University Medical Centre Leiden
      • Nijmegen、荷兰
        • Radboudumc Nijmegen
      • Utrecht、荷兰
        • University Medical Centre Utrecht

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 61年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄在 18 至 65 岁之间。
  2. 满足 SSc 的 2013 ACR-EULAR 分类标准（附录 B）。

  3. 病程≤ 2 年（从第一次出现非雷诺氏症状开始）和弥漫性皮肤病

    • mRSS ≥ 15 和/或

    • 具有临床意义的器官受累定义为：

      1. 呼吸受累 = i. DLCO 和/或 (F)VC ≤ 85%（预测值），并且 HR-CT 扫描显示存在间质性肺病并排除临床相关阻塞性疾病和肺气肿的证据。

        二. DCLO 和/或 FVC > 85%，但肺部疾病进行性病程的患者：定义为预测的 FVC 和/或预测的 TLC 相对下降 > 10%，或预测的 DLCO > 15% 和间质性肺证据12 个月内 HR-CT 扫描排除有临床相关的阻塞性疾病和肺气肿的疾病。 排除并发感染。

      2. 肾脏受累 = 以下任一标准：高血压（收缩压≥ 160 mm Hg 或舒张压 > 110 mm Hg 的两次连续血压读数，间隔至少 12 小时），持续尿液分析异常（蛋白尿、血尿、管型）、微血管病性溶血性贫血, 新的肾功能不全（血清肌酐>正常上限）；非硬皮病相关原因（例如 药物、感染等）必须合理排除。
      3. 心脏受累 = 符合以下任一标准：可逆性充血性心力衰竭、心房或心室节律紊乱，例如心房颤动或扑动、房性阵发性心动过速或室性心动过速、二度或三度房室传导阻滞、心包积液（不会导致血液动力学问题），心肌炎;必须合理排除非硬皮病相关原因。
  4. 书面知情同意书

排除标准：

  1. 怀孕或不愿在研究期间采取适当的避孕措施

  2. 伴随的严重疾病 =

    1. 呼吸：静息平均肺动脉压 (mPAP) > 20 mmHg（通过右心导管插入术），DLCO < 40% 预测值，主要终点定义的呼吸衰竭
    2. 肾脏：肌酐清除率 < 40 毫升/分钟（测量或估计）
    3. 心脏：难治性充血性心力衰竭的临床证据；心脏超声或心脏 MR 显示 LVEF < 45%；需要口服抗凝药的慢性心房颤动；不受控制的室性心律失常；心包积液伴有血流动力学后果
    4. 肝功能衰竭定义为血清转氨酶或胆红素持续增加 3 倍，或 Child-Pugh 评分 C
    5. 精神疾病，包括活性药物或酒精滥用
    6. 并发肿瘤或骨髓增生异常
    7. 骨髓功能不全定义为白细胞减少 < 4.0 x 109/L，血小板减少 < 50x 10^9/L，贫血 < 8 gr/dL，CD4+ T 淋巴细胞减少 < 200 x 106/L
    8. 不受控制的高血压
    9. 不受控制的急性或慢性感染，包括 HIV、HTLV-1,2 阳性
    10. ZUBROD-ECOG-WHO 绩效状态量表 > 2
  3. 既往使用免疫抑制剂治疗 > 6 个月，包括 MMF、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、托珠单抗、糖皮质激素。
  4. 以前使用 TLI、TBI 或烷化剂（包括 CYC）进行过治疗。
  5. 大量接触博来霉素、受污染的菜籽油、氯乙烯、三氯乙烯或二氧化硅；
  6. 嗜酸性肌痛综合征；嗜酸性筋膜炎。
  7. 转诊医师评估患者依从性差。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：前期自体造血干细胞移植
程序：前期自体造血干细胞移植

HSCT 包括以下连续步骤：

  1. 动员

    • 1 天输注 CYC 2g/m2。
    • 过度水化、碱化尿液和美司钠以预防出血性膀胱炎。
    • 非格司亭 (G-CSF) 5-10 μg/kg/天皮下注射 5 天（或必要时更多）。
  2. 白细胞去除术 在 CD34+ 细胞计数≥10-20/μL 时需要迅速开始白细胞去除术。 目标：每公斤体重至少 2 x 10^6 个 CD34+ 细胞。

  3. 调理

    • 连续 4 天静脉注射 CYC 50 mg/kg/天（总计 200 mg/kg）
    • 兔抗胸腺细胞球蛋白 (rbATG)，总剂量为 7.5 mg/kg i.v.，来自 Genzyme。

    将给予过度水化、碱化尿液和美司钠以预防出血性膀胱炎。

    静脉注射 甲泼尼龙 2 mg/kg 将在 ATG 日给药，以提高 ATG 的耐受性。

  4. 外周血干细胞输注 CD34+细胞回输数量应≥2.0 x 10^6/kg。
有源比较器：免疫抑制治疗

12个月静脉注射 脉冲 CYC 750 mg/m2（= 9 g/m2 累积），然后每天口服 MMF（每日最大剂量为 3 克）或麦考酚酸（每天最多 2.160 克）至少 12 个月。

建议对尿液和美司钠进行过度水化、碱化，并将根据当地规程进行给药，以预防出血性膀胱炎。
程序：前期自体造血干细胞移植

HSCT 包括以下连续步骤：

  1. 动员

    • 1 天输注 CYC 2g/m2。
    • 过度水化、碱化尿液和美司钠以预防出血性膀胱炎。
    • 非格司亭 (G-CSF) 5-10 μg/kg/天皮下注射 5 天（或必要时更多）。
  2. 白细胞去除术 在 CD34+ 细胞计数≥10-20/μL 时需要迅速开始白细胞去除术。 目标：每公斤体重至少 2 x 10^6 个 CD34+ 细胞。

  3. 调理

    • 连续 4 天静脉注射 CYC 50 mg/kg/天（总计 200 mg/kg）
    • 兔抗胸腺细胞球蛋白 (rbATG)，总剂量为 7.5 mg/kg i.v.，来自 Genzyme。

    将给予过度水化、碱化尿液和美司钠以预防出血性膀胱炎。

    静脉注射 甲泼尼龙 2 mg/kg 将在 ATG 日给药，以提高 ATG 的耐受性。

  4. 外周血干细胞输注 CD34+细胞回输数量应≥2.0 x 10^6/kg。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
全球排名综合分数 (GRCS)
大体时间：24个月

GRCS 是一种同时解释多种疾病表现的分析工具。

对于该终点，将使用几个终点：死亡、无事件生存期 (EFS)、用力肺活量 (FVC)、健康评估问卷 - 残疾指数 (HAQ-DI) 和改良罗德南皮肤评分 (mRSS)。

活着的参与者排名高于死去的参与者；那些在没有发生事件的情况下幸存下来的人的排名高于 EFS 失败的人。 EFS 失败包括死亡、呼吸衰竭（DLCO % 预测值较基线下降 >30% 或 FVC % 预测值较基线下降 >20%）、肾衰竭（慢性透析 > 6 个月或肾移植）或心力衰竭（临床充血性心力衰竭）或左心室射血分数<30%）。 最低的 3 个 GRCS 组件是有序的；与基线相比的改善、稳定或恶化（FVC % 预测变化 ±10%，HAQ-DI 变化 ±0.4，mRSS 变化 ±25%）。
24个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无重大事件生存的患者人数（无事件生存）
大体时间：24个月

无事件生存期定义为从随机分组之日到因任何原因死亡或出现持续性主要器官衰竭（心、肺、肾）的时间（以天为单位），定义如下：

  • 心脏：心脏 MR（或心脏超声）显示左心室射血分数 < 30%
  • 肺：呼吸衰竭 = 静息动脉氧分压 (PaO2) < 8 kPa (< 60 mmHg) 和/或静息动脉二氧化碳分压 (PaCO2) > 6.7 kPa (> 50 mmHg) 无氧气供应
  • 肾脏：需要肾脏替代治疗
24个月
无疾病进展而存活的患者人数（无进展生存期）
大体时间：24个月

定义为从随机化之日起到记录到相对于基线的以下任何相对变化的时间（以天为单位）：

  • 死亡，
  • (F)VC 预计下降 ≥ 10% 和/或 DLCO 预计下降 ≥ 15%，
  • 回声或心脏 MR 显示 LVEF 下降 ≥ 15%，
  • 体重下降≥15%，
  • 肌酐清除率下降 ≥ 30%，
  • 皮肤评分增加≥30%，
  • SHAQ 增加 ≥ 0.5。
24个月
因治疗相关并发症而死亡的患者人数（治疗相关死亡率）
大体时间：24个月
根据 DSMB 的共识意见，定义为随机分组后研究期间不能归因于疾病进展的任何死亡。
24个月
24 个月后存活的患者人数（总死亡率）
大体时间：24个月
在随机分组和随机分组后 24 个月之间发生的任何死亡，无论与治疗的关系如何
24个月
CTCAE 毒性不良事件的数量
大体时间：24个月
CTCAE v5.0 毒性不良事件的数量 =/> 在随机化后连续 3 个月内发生的 3 级事件，直至随访 24 个月。
24个月
CRISS 随时间变化的曲线下面积 (AUC)
大体时间：24个月

美国风湿病学会弥漫性皮肤系统性硬化症综合反应指数 (ACR CRISS) 是使用专家共识和数据驱动方法开发的，用于临床试验（Khanna 等人，2016 年）。

指数算法确定从基线改善的预测概率，包括 mRSS 的变化、预测的 FVC 百分比、医生和患者的整体评估以及 HAQ-DI。 结果是一个介于 0.0 和 1.0 (0 - 100%) 之间的连续变量。 分数越高表示改进越大。 如果受试者出现新的： 1) 肾危象，则认为他们没有改善（ACR CRISS 评分 = 0）； 2) 预测的 FVC% 从基线下降 15%（相对）并在 1 个月后得到确认；或 3) 左心室衰竭（收缩射血分数 < 45%）；或 4) 需要治疗的右心导管术新发肺动脉高压。
24个月
皮肤受累的变化（改良的 Rodnan 皮肤评分）
大体时间：24个月
改良 Rodnan 皮肤评分 (mRSS) MRSS 是一种经过验证的体格检查方法，用于估计皮肤硬化。 它与皮肤厚度的活检测量值相关，并反映预后和内脏受累，尤其是在早期疾病中 2, 4。它在 17 个身体区域的 0（正常）到 3+（严重硬结）顺序量表上得分，最高得分51，用于对 SSc 的严重性进行分类。 MRSS 的最小临床显着差异为 3-5 分（Amjadi 等人，美国风湿病学会；2009 年 8 月；2493-2494）它已被广泛用作硬皮病随机对照试验的主要/次要结果。 这将在每次研究访问时收集。
24个月
心功能变化（左心室射血分数）
大体时间：12 和 24 个月
LVEF 通过心脏回声测量，并在基线和 12 个月时通过心脏 MRI 测量。
12 和 24 个月
肺功能的变化
大体时间：12 和 24 个月
以升为单位的一氧化碳扩散 (DLCO) 是衡量肺功能的指标。 如果参与者的血红蛋白为 17 gm/dL 和海拔高度（仅限卡尔加里站点），则使用 Crapo Morris 方程计算 DLCO 的预测值并根据贫血的 Cotes 公式进行调整。 用力肺活量 (FVC) 是完全呼吸后可以用力呼出的空气量，是衡量肺功能的指标。 预测的 FVC 是基于机构标准。
12 和 24 个月
健康相关生活质量EQ-5D-5L指数的变化
大体时间：24个月
将使用经过验证的 EuroQol (EQ-5D-5L) 评估 HR-QoL，计算的指数范围从 0（较差的 HR-QoL）到 1（最佳 HR-QoL）。
24个月
甲襞毛细血管镜检查的变化
大体时间：12 和 24 个月
甲襞毛细血管镜检查 (NFS) 将由当地的毛细血管镜医师在 ASCT 前后（基线、第 6、12、24 个月和之后每年）进行检查。 图像的评估将集中进行。 NFS 的发现将根据 EULAR 风湿病微循环研究小组的共识进行标准描述。 因此，图像将以定量（密度、尺寸、形态和出血的存在）和定性方式（正常、非特异性异常、早期/活动性/晚期硬皮病模式）进行评估。 由于我们将分析每个受试者的 16 张 NFS 图像，因此将根据每个受试者最普遍的模式对每个受试者进行总体定性评估。
12 和 24 个月
胸部 18F FDG-PET 扫描的变化
大体时间：12个月
前瞻性验证呼吸门控和非门控 18F FDG-PET 的半定量分析方法，以及 18F FDG-PET 与常规 HR-CT 胸部、肺功能和临床症状的比较，将在基线和 12 岁时进行个月的随访。
12个月
胃肠道不适的变化（UCLA SCTC GIT 2.0）
大体时间：12 和 24 个月
UCLA SCTC GIT 2.0 是一套标准化的结果测量方法，通过文献综述、患者焦点小组和对各种胃肠道疾病（包括肠易激综合征、炎症性肠病、其他常见胃肠道疾病、SSc 和人口普查）患者的认知汇报而制定基于美国一般人口控制样本（Khanna 等人，2009）。 该量表由八个领域组成，涉及胃食管反流（13 项）、吞咽障碍（7 项）、腹泻（5 项）、肠失禁/脏污（4 项）、恶心和呕吐（4 项）、便秘（9 项） 、腹痛（6 项）和胀气/胀气/胀气（12 项）。 这些量表与通用和针对疾病的遗留工具显着相关，并证明了可靠性的证据。
12 和 24 个月
免疫系统几个子集的变化
大体时间：12个月
我们将在专门的时间点评估治疗前后的抗体库，并评估与临床病程特征的相关性。 此外，B 细胞将在治疗前后的频率、表型和功能能力方面进行表征。 此外，还将对分离出的免疫细胞（亚）群进行转录组学分析。
12个月
自测皮肤厚度变化（PASTUL_）
大体时间：60个月
患者将每 3 个月使用验证 PASTUL 问卷评估他们的皮肤厚度。
60个月
皮肤的炎症和纤维化特征和变化以及皮肤微生物组的组成
大体时间：12个月
来自受影响皮肤的皮肤活检将用于研究炎症和纤维化变化以及皮肤微生物组。 在进行皮肤活检之前，将用 1% 的利多卡因麻醉皮肤。 用于使用免疫组织化学分析炎症和纤维化特征的活组织检查将在液氮中冷冻。 将进行 6S rRNA 基因测序以获得皮肤活检的微生物概况。
12个月
性功能的变化
大体时间：12 和 24 个月
我们将使用经过验证的 IIEF-5 和 SFQ-28
12 和 24 个月
日常运作的变化
大体时间：12 和 24 个月
SHAQ-DI SHAQ-DI 是一种以疾病为目标、以肌肉骨骼为目标的测量方法，旨在评估硬皮病患者的功能能力。 它是一种自我管理的 20 个问题工具，可评估患者的功能水平，包括涉及上肢和下肢的问题。 SHAQ-DI 评分范围从 0（无残疾）到 3（严重残疾）。 它有 7 天的召回期，并已广泛用于 SSc。 硬皮病-HAQ 中包含五个视觉模拟量表，用于评估手指溃疡、雷诺氏病、胃肠道受累、呼吸和整体疾病的负担。
12 和 24 个月
工作能力的变化，通过定制的生产力成本问卷 (iPCQ) 衡量
大体时间：12 和 24 个月
定制的 iPCQ 是从完整的 iPCQ 中选出的 5 个问题
12 和 24 个月
使用 FACIT 问卷测量的疲劳变化
大体时间：12 和 24 个月
FACIT 问卷是经过验证的疲劳评估问卷
12 和 24 个月
手部活动的变化
大体时间：24个月
使用 mHAMIS 完成的评估
24个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

UMC Utrecht

合作者

Boehringer Ingelheim
ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
Miltenyi Biotec, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Jacob M van Laar, MD PhD、UMC Utrecht
  • 研究主任：Julia Spierings、UMC Utrecht

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年9月17日

初级完成 (实际的)

2026年3月19日

研究完成 (实际的)

2026年3月19日

研究注册日期

首次提交

2020年6月25日

首先提交符合 QC 标准的

2020年7月6日

首次发布 (实际的)

2020年7月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年3月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月19日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NL72607.041.20

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

没有提供 IPD 的计划。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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