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Upfront Autologe HSCT versus Immunsuppression bei früher diffuser kutaner systemischer Sklerose (UPSIDE)

25. September 2023 aktualisiert von: Jacob M van Laar, UMC Utrecht

Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation im Voraus im Vergleich zu immunsuppressiver Medikation bei früher diffuser kutaner systemischer Sklerose: eine internationale multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Studie

Die HSCT wurde in (inter)nationale Behandlungsleitlinien für diffuse kutane systemische Sklerose (dcSSc) aufgenommen und wird in mehreren europäischen Ländern in der klinischen Versorgung angeboten und von den nationalen Krankenkassen erstattet. Es fehlen jedoch Daten und spezifische Richtlinien zum besten Zeitpunkt der HSZT im Verlauf der dcSSc. Insbesondere ist unklar, ob die HSZT als Upfront-Therapie oder als Notfallbehandlung für Patienten positioniert werden sollte, die auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie nicht ansprechen.

Diese multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie zielt darauf ab, zwei Behandlungsstrategien zu vergleichen, die in der üblichen Behandlung verwendet werden: vorab autologe HSCT versus übliche Behandlung mit (intravenöser (i.v.) Cyclophosphamid (CYC)-Pulstherapie, gefolgt von Mycophenolatmofetil (MMF) und HSCT als Rettungsoption) .

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Begründung: Diese multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie zielt darauf ab, zwei Behandlungsstrategien zu vergleichen, die in der üblichen Behandlung verwendet werden: vorab autologe HSCT versus übliche Behandlung mit (intravenöser (i.v.) Cyclophosphamid (CYC)-Pulstherapie, gefolgt von Mycophenolatmofetil (MMF) und HSCT als Rettungsmöglichkeit). Die HSCT wurde in (inter)nationale Behandlungsleitlinien für diffuse kutane systemische Sklerose (dcSSc) aufgenommen und wird in mehreren europäischen Ländern in der klinischen Versorgung angeboten und von den nationalen Krankenkassen erstattet. Es fehlen jedoch Daten und spezifische Richtlinien zum besten Zeitpunkt der HSZT im Verlauf der dcSSc.

Insbesondere ist unklar, ob die HSZT als Upfront-Therapie oder als Rescue-Behandlung für Patienten positioniert werden sollte, die auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie nicht ansprechen. Angesichts der mit der HSCT verbundenen Risiken und Kosten kann es vorzuziehen sein, das Ansprechen des Patienten auf die immunsuppressive Therapie zu bewerten, bevor mit der HSCT fortgefahren wird. Die Betrachtung der HSZT als Notfallbehandlung könnte die Notwendigkeit einer potenziell schädlichen Behandlung erheblich verzögern und aus gesundheitsökonomischer Sicht ein effizienter Ansatz sein, da die HSZT ein hochspezialisiertes, ressourcenintensives und teures medizinisches Verfahren ist. Andererseits kann sich in dem Zeitrahmen, der zur Beurteilung der Wirkung einer immunsuppressiven Therapie benötigt wird, eine pulmonale und kardiale Beteiligung entwickeln, was die Prognose eines Patienten negativ beeinflusst und möglicherweise zu einer Kontraindikation für eine HSZT führt. Wir gehen davon aus, dass die HSZT im Voraus zu weniger Toxizität und langfristigen medizinischen Kosten führt. Daher schlagen wir eine multizentrische randomisierte Open-Label-Studie bei Chemotherapie-naiven Patienten mit frühem dcSSc vor.

Ziel: Bestimmung der optimalen Behandlungsstrategie bei frühem dcSSc: die Wirkung von HSCT als Upfront-Therapie im Vergleich zu der immunsuppressiven Medikation bei frühem dcSSc in Bezug auf das Überleben und die Prävention von schwerem Organversagen (als „ereignisfreies Überleben“ bezeichnet). wird als primärer Endpunkt angesehen), die Sicherheit und die Auswirkungen auf Hautverdickung, viszerale Beteiligung, Funktionsstatus und Lebensqualität

Sekundäre Ziele sind die Bewertung (in beiden Behandlungsarmen), ob die Krankheitsaktivität mit immunologischen Parametern, einschließlich Immunpathologie der Haut, Immunrekonstitution und Autoantikörpern, korreliert. Wir werden auch die Kostenwirksamkeit der HSZT als Erstlinienbehandlung im Vergleich zur üblichen Behandlung bestimmen und versuchen, Faktoren zu identifizieren, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung zusammenhängen.

Studiendesign: Diese Untersuchung ist eine internationale, multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie, die zwei Behandlungsstrategien vergleicht, die in der Regelversorgung verwendet werden: vorab autologe HSZT versus immunsuppressive Therapie mit i.v. CYC-Pulstherapie gefolgt von MMF und HSCT als Rescue-Option.

Studienpopulation: Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit einer gesicherten Diagnose von dcSSc gemäß den ACR/EULAR-Kriterien. Die Krankheitsdauer des Patienten (Nicht-Raynaud-Symptome) sollte ≤ 2 Jahre und mRSS ≥ 15 (diffuses Hautmuster) und/oder eine klinisch signifikante Organbeteiligung (Herz- und Lungenbeteiligung) betragen.

Intervention: Eine Gruppe (A) erhält im Voraus eine autologe HSCT und die andere Gruppe (B) erhält 12 monatliche i.v. Impulse CYC (750 mg/m2), gefolgt von mindestens 12 Monaten oralem MMF (maximal 3 Gramm täglich) ein Jahr nach Beginn der Behandlung. Bei unzureichendem Ansprechen oder klinisch relevantem Schub kann in beiden Armen eine Notfalltherapie in Betracht gezogen werden, vorzugsweise jedoch nicht innerhalb der ersten 3 Monate nach Randomisierung. Bei Patienten aus Arm A kann je nach lokaler Präferenz Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure oder Rituximab (wieder) eingeführt werden. Basierend auf früheren Studien sind die klinischen Vorteile von i.v. Puls-Cyclophosphamid kann zwischen 6-12 Monate dauern. Daher wird empfohlen, Patienten nur im Falle einer schnell fortschreitenden Erkrankung, die willkürlich als ≥ 30 % Anstieg des mRSS oder ≥ 20 % relativer Rückgang des FVC, TLC oder DLCO vorhergesagt wird, von Arm B auf HSCT umzustellen.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der Hauptstudienparameter ist das ereignisfreie Überleben nach Randomisierung/Behandlungsbeginn.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben, Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund eines Behandlungsversagens eine Rescue-Therapie (d. h. die alternative Behandlung) benötigen. Behandlungsbedingte Mortalität, Behandlungstoxizität und Veränderungen von mRSS, FVC, TLC und DLCO, Nagelfalzmikroskopie, immunologische Marker in Haut und Blut, Herz-MR und 18FDG-PET. Die CRISS mit 12 Monaten. Sicherheits- und Verträglichkeitsergebnisse gemäß CTC-Kriterien (CTCAE v5.0). Von den Patienten berichtete Ergebnisse nach 12 und 24 Monaten umfassen: Lebensqualität (EQ-5D), SHAQ, Magen-Darm-Beschwerden (UCL SCTC GIT 2.0), sexuelle Funktion.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

50

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale San Raffaele
        • Kontakt:
          • Rafaella Greco
      • Milan, Italien
        • Noch keine Rekrutierung
        • Gaetano Pini-CTO
        • Kontakt:
          • Nicoletta Del Papa, MD PhD
      • Roma, Italien
        • Noch keine Rekrutierung
        • University Hospital Rome
        • Kontakt:
          • Roberto Giacomelli, MD PhD
  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Amsterdam Rheumatology Centre
        • Kontakt:
          • Alexandre Voskuyl
      • Leiden, Niederlande
        • Rekrutierung
        • University Medical Centre Leiden
        • Kontakt:
          • Jeska de Vries-Bouwstra
      • Nijmegen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Radboudumc Nijmegen
        • Kontakt:
          • Madelon Vonk
      • Utrecht, Niederlande
        • Rekrutierung
        • University Medical Centre Utrecht
        • Kontakt:
          • Julia Spierings
        • Kontakt:
          • Anne Karien Marijnissen
  • Schweden
      • Lund, Schweden
      • Stockholm, Schweden
  • Schweiz
      • Basel, Schweiz
        • Noch keine Rekrutierung
        • University Hospital Basel
        • Kontakt:
          • Ulrich Walker
      • Bern, Schweiz
        • Noch keine Rekrutierung
        • Inselspital, Universitätsspital Bern
        • Kontakt:
          • Britta Maurer
  • Vereinigtes Königreich
      • Sheffield, Vereinigtes Königreich
        • Noch keine Rekrutierung
        • Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 63 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter zwischen 18 und 65 Jahren.
  2. Erfüllung der ACR-EULAR-Klassifizierungskriterien 2013 für SSc (Anhang B).

  3. Krankheitsdauer ≤ 2 Jahre (ab Beginn der ersten Nicht-Raynaud-Symptome) und diffuse Hauterkrankung mit

    • mRSS ≥ 15 bzw

    • klinisch signifikante Organbeteiligung, wie definiert durch:

      1. respiratorische Beteiligung = i. DLCO und/oder (F)VC ≤ 85 % (des Sollwerts) und Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung im HR-CT-Scan mit klinisch relevanter obstruktiver Erkrankung und Emphysem ausgeschlossen.

        ii. Patienten mit einem DCLO und/oder FVC > 85 %, aber mit fortschreitendem Verlauf der Lungenerkrankung: definiert als relativer Rückgang von > 10 % der FVC vorhergesagt und/oder TLC vorhergesagt oder > 15 % des vorhergesagten DLCO und Anzeichen einer interstitiellen Lunge Erkrankung im HR-CT-Scan mit klinisch relevanter obstruktiver Erkrankung und Emphysem ausgeschlossen, innerhalb von 12 Monaten. Zwischeninfektionen ausgeschlossen.

      2. Nierenbeteiligung = eines der folgenden Kriterien: Bluthochdruck (zwei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen von entweder systolisch ≥ 160 mm Hg oder diastolisch > 110 mm Hg im Abstand von mindestens 12 Stunden), anhaltende Anomalien bei der Urinanalyse (Proteinurie, Hämaturie, Zylinder), mikroangiopathische hämolytische Anämie , neue Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > Obergrenze des Normalbereichs); nicht mit Sklerodermie zusammenhängende Ursachen (z. Medikamente, Infektionen etc.) müssen vernünftigerweise ausgeschlossen werden.
      3. Herzbeteiligung = eines der folgenden Kriterien: reversible kongestive Herzinsuffizienz, atriale oder ventrikuläre Rhythmusstörungen wie Vorhofflimmern oder -flattern, atriale paroxysmale Tachykardie oder ventrikuläre Tachykardie, AV-Block 2. oder 3. Grades, Perikarderguss (führt nicht zu hämodynamischen Problemen), Myokarditis; Ursachen, die nicht mit Sklerodermie zusammenhängen, müssen vernünftigerweise ausgeschlossen worden sein.
  4. Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangerschaft oder Unwilligkeit, während des Studiums eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

  2. Begleitende schwere Erkrankung =

    1. respiratorisch: mittlerer pulmonalarterieller Ruhedruck (mPAP) > 20 mmHg (durch Rechtsherzkatheterisierung), DLCO < 40 % des Sollwerts, respiratorisches Versagen gemäß Definition durch den primären Endpunkt
    2. renal: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (gemessen oder geschätzt)
    3. Herz: klinischer Nachweis einer refraktären dekompensierten Herzinsuffizienz; LVEF < 45 % durch Herzecho oder Herz-MR; chronisches Vorhofflimmern, das eine orale Antikoagulation erfordert; unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie; Perikarderguss mit hämodynamischen Folgen
    4. Leberversagen, definiert durch einen anhaltenden 3-fachen Anstieg der Serumtransaminasen oder des Bilirubins oder einen Child-Pugh-Score C
    5. psychiatrische Störungen einschließlich aktivem Drogen- oder Alkoholmissbrauch
    6. gleichzeitige Neubildungen oder Myelodysplasie
    7. Knochenmarksinsuffizienz definiert als Leukozytopenie < 4,0 x 109/l, Thrombozytopenie < 50 x 10^9/l, Anämie < 8 gr/dL, CD4+ T-Lymphopenie < 200 x 106/l
    8. unkontrollierter Bluthochdruck
    9. unkontrollierte akute oder chronische Infektion, einschließlich HIV, HTLV-1,2-Positivität
    10. ZUBROD-ECOG-WHO-Leistungsstatusskala > 2
  3. Frühere Behandlungen mit Immunsuppressiva > 6 Monate einschließlich MMF, Methotrexat, Azathioprin, Rituximab, Tocilizumab, Glukokortikosteroide.
  4. Frühere Behandlungen mit TLI, TBI oder alkylierenden Mitteln einschließlich CYC.
  5. Signifikante Exposition gegenüber Bleomycin, verdorbenem Rapsöl, Vinylchlorid, Trichlorethylen oder Kieselsäure;
  6. eosinophiles Myalgiesyndrom; Eosinophile Fasziitis.
  7. Schlechte Compliance des Patienten, wie von den überweisenden Ärzten beurteilt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Vorausgehende autologe HSZT
Verfahren: Vorausgehende autologe HSZT

HSCT umfasst die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:

  1. Mobilisierung

    • Infusionen von CYC 2 g/m2 an 1 Tag.
    • Hyperhydratation, Alkalisierung von Urin und Mesna zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis.
    • Filgrastim (G-CSF) 5-10 μg/kg/Tag subkutan für 5 Tage (oder mehr, falls erforderlich).
  2. Leukapherese Bei einer CD34+-Zellzahl von ≥10-20/μl ist ein sofortiger Beginn der Leukapherese erforderlich. Ziel: mindestens 2 x 10^6 CD34+ Zellen pro Kilogramm Körpergewicht.

  3. Konditionierung

    • CYC 50 mg/kg/Tag intravenös an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 200 mg/kg)
    • Kaninchen-Antithymozyten-Globulin (rbATG), eine Gesamtdosis von 7,5 mg/kg i.v., von Genzyme.

    Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis werden Hyperhydratation, Alkalisierung des Urins und Mesna verabreicht.

    Ich.v. Methylprednisolon 2 mg/kg wird an den Tagen ATG verabreicht, um die Verträglichkeit des ATG zu verbessern.

  4. Infusion peripherer Stammzellen Die Anzahl der reinfundierten CD34+-Zellen sollte ≥ 2,0 x 10^6/kg betragen.
Aktiver Komparator: Immunsuppressive Therapie

12 monatlich i.v. Hülsenfrüchte CYC 750 mg/m2 (= 9 g/m2 kumulativ), gefolgt von mindestens 12 Monaten oralem MMF täglich (3 Gramm als maximale Tagesdosis) oder Mycophenolsäure (bis zu 2,160 Gramm täglich).

Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis wird eine Hyperhydratation, Alkalisierung des Urins und der Mesna empfohlen und gemäß den örtlichen Protokollen verabreicht.
Verfahren: Vorausgehende autologe HSZT

HSCT umfasst die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:

  1. Mobilisierung

    • Infusionen von CYC 2 g/m2 an 1 Tag.
    • Hyperhydratation, Alkalisierung von Urin und Mesna zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis.
    • Filgrastim (G-CSF) 5-10 μg/kg/Tag subkutan für 5 Tage (oder mehr, falls erforderlich).
  2. Leukapherese Bei einer CD34+-Zellzahl von ≥10-20/μl ist ein sofortiger Beginn der Leukapherese erforderlich. Ziel: mindestens 2 x 10^6 CD34+ Zellen pro Kilogramm Körpergewicht.

  3. Konditionierung

    • CYC 50 mg/kg/Tag intravenös an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 200 mg/kg)
    • Kaninchen-Antithymozyten-Globulin (rbATG), eine Gesamtdosis von 7,5 mg/kg i.v., von Genzyme.

    Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis werden Hyperhydratation, Alkalisierung des Urins und Mesna verabreicht.

    Ich.v. Methylprednisolon 2 mg/kg wird an den Tagen ATG verabreicht, um die Verträglichkeit des ATG zu verbessern.

  4. Infusion peripherer Stammzellen Die Anzahl der reinfundierten CD34+-Zellen sollte ≥ 2,0 x 10^6/kg betragen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Global Rank Composite Score (GRCS)
Zeitfenster: 24 Monate

Das GRCS ist ein Analysetool, das mehrere Krankheitsmanifestationen gleichzeitig berücksichtigt.

Für diesen Endpunkt werden mehrere Endpunkte verwendet: Tod, ereignisfreies Überleben (EFS), erzwungene Vitalkapazität (FVC), Fragebogen zur Gesundheitsbewertung – Behinderungsindex (HAQ-DI) und modifizierter Rodnan-Skin-Score (mRSS).

Die noch lebenden Teilnehmer hatten einen höheren Rang als die verstorbenen; diejenigen, die ereignisfrei überlebten, rangierten höher als EFS-Ausfälle. Zu den EFS-Versagen gehörten Tod, Atemversagen (Rückgang des DLCO-Prozentsatzes um > 30 % oder des FVC-Prozentsatzes um > 20 % gegenüber dem Ausgangswert), Nierenversagen (chronische Dialyse > 6 Monate oder Nierentransplantation) oder Herzversagen (klinische Herzinsuffizienz). oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion <30 %). Die niedrigsten drei GRCS-Komponenten sind ordinal; Verbesserung, Stabilität oder Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert (±10 % Änderung des FVC-Prozentsatzes, ±0,4 Änderung des HAQ-DI, ±25 % Änderung des mRSS).
24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten, die ohne größere Ereignisse überleben (ereignisfreies Überleben)
Zeitfenster: 24 Monate

Das ereignisfreie Überleben ist definiert als die Zeit in Tagen vom Tag der Randomisierung bis zum Eintritt des Todes jeglicher Ursache oder der Entwicklung eines anhaltenden Versagens eines großen Organs (Herz, Lunge, Niere), definiert wie folgt:

  • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 % durch Herz-MR (oder Herzecho)
  • Lunge: Atemversagen = arterielle Sauerstoffruhespannung (PaO2) < 8 kPa (< 60 mmHg) und/oder arterielle Kohlendioxidruhespannung (PaCO2) > 6,7 kPa (> 50 mmHg) ohne Sauerstoffzufuhr
  • Niere: Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie
24 Monate
Anzahl der Patienten, die ohne Krankheitsprogression überleben (progressionsfreies Überleben)
Zeitfenster: 24 Monate

Definiert als die Zeit in Tagen seit dem Tag der Randomisierung, bis eine der folgenden relativen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert dokumentiert wurde:

  • Tod,
  • ≥ 10 % Abfall des (F)VC vorhergesagt und/oder ≥ 15 % Abfall des DLCO vorhergesagt,
  • ≥ 15 % Abfall der LVEF durch Echo oder Herz-MR,
  • ≥ 15 % Abnahme des Körpergewichts,
  • ≥ 30 % Abfall der Kreatinin-Clearance,
  • ≥ 30 % Steigerung des Hautscores,
  • Anstieg des SHAQ um ≥ 0,5.
24 Monate
Anzahl der Patienten, die aufgrund von Komplikationen im Zusammenhang mit der Behandlung sterben (behandlungsbedingte Mortalität)
Zeitfenster: 24 Monate
Definiert als jeder Todesfall während des Studienzeitraums nach der Randomisierung, der gemäß der Konsensmeinung des DSMB nicht auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen ist.
24 Monate
Anzahl der lebenden Patienten nach 24 Monaten (Gesamtmortalität)
Zeitfenster: 24 Monate
Jeder Todesfall, unabhängig vom Zusammenhang mit der Behandlung, zwischen der Randomisierung und 24 Monate nach der Randomisierung
24 Monate
Anzahl der CTCAE-Toxizitäts-Nebenwirkungen
Zeitfenster: 24 Monate
Anzahl der unerwünschten Ereignisse der CTCAE v5.0-Toxizität =/> Grad 3, die in aufeinanderfolgenden 3-Monats-Perioden nach der Randomisierung bis zur 24-monatigen Nachbeobachtung auftreten.
24 Monate
Die Fläche unter der Kurve (AUC) des CRISS im Laufe der Zeit
Zeitfenster: 24 Monate

Der Composite Response Index des American College of Rheumatology in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis (ACR CRISS) wurde unter Verwendung von Expertenkonsens und datengesteuerten Ansätzen zur Verwendung in klinischen Studien entwickelt (Khanna et al., 2016).

Der Exponentialalgorithmus bestimmt die prognostizierte Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, wobei die Änderung des mRSS, der prognostizierte FVC-Prozentsatz, die globale Bewertung durch Arzt und Patient und der HAQ-DI berücksichtigt werden. Das Ergebnis ist eine kontinuierliche Variable zwischen 0,0 und 1,0 (0 - 100 %). Eine höhere Punktzahl zeigt eine größere Verbesserung an. Die Probanden gelten als nicht gebessert (ACR CRISS-Score = 0), wenn sie Folgendes entwickeln: 1) Nierenkrise; 2) Rückgang der FVC % um 15 % (relativ) gegenüber dem Ausgangswert vorhergesagt und nach 1 Monat bestätigt; oder 3) linksventrikuläres Versagen (systolische Ejektionsfraktion < 45 %); oder 4) neue pulmonalarterielle Hypertonie bei Rechtsherzkatheter, die eine Behandlung erfordert.
24 Monate
Veränderungen der Hautbeteiligung (modifizierter Rodnan Skin Score)
Zeitfenster: 24 Monate
Modified Rodnan Skin Score (mRSS) Der MRSS ist eine validierte körperliche Untersuchungsmethode zur Einschätzung der Hautverhärtung. Sie korreliert mit Biopsiemessungen der Hautdicke und spiegelt die Prognose und viszerale Beteiligung wider, insbesondere im Frühstadium der Erkrankung2, 4. Sie wird auf einer Ordinalskala von 0 (normal) bis 3+ (schwere Verhärtung) über 17 Körperbereiche mit einer maximalen Punktzahl bewertet von 51 und wird verwendet, um den Schweregrad von SSc zu kategorisieren. Der minimal klinisch signifikante Unterschied beim MRSS beträgt 3–5 Punkte (Amjadi et al., American College of Rheumatology; Aug. 2009; 2493–2494). Er wurde ausgiebig als primärer/sekundärer Endpunkt in RCT mit Sklerodermie verwendet. Diese wird bei jedem Studienbesuch erhoben.
24 Monate
Veränderungen der Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion)
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
LVEF wird durch Herzecho und zu Studienbeginn und nach 12 Monaten mit Herz-MRT gemessen.
12 und 24 Monate
Veränderungen der Lungenfunktion
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Die Diffusion in Liter Kohlenmonoxid (DLCO) ist ein Maß für die Lungenfunktion. Die vorhergesagten Werte für DLCO wurden unter Verwendung der Crapo-Morris-Gleichungen berechnet und gemäß der Cotes-Formel für Anämie angepasst, wenn das Hämoglobin eines Teilnehmers 17 g/dl betrug, und die Höhe (nur Standort Calgary). Die forcierte Vitalkapazität (FVC) ist die Luftmenge, die nach einem vollen Atemzug zwangsweise ausgeatmet werden kann, und ist ein Maß für die Lungenfunktion. Die vorhergesagte FVC basierte auf institutionellen Standards.
12 und 24 Monate
Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität EQ-5D-5L-Index
Zeitfenster: 24 Monate
Die HR-QoL wird anhand des validierten EuroQol (EQ-5D-5L) bewertet, der berechnete Index reicht von 0 (schlechtere HR-QoL) bis 1 (beste HR-QoL).
24 Monate
Veränderungen in der Nagelfalzkapillaroskopie
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Eine Nagelfalzkapillaroskopie (NFS) wird vom örtlichen Kapillaroskopiker vor und nach der ASCT durchgeführt (zu Studienbeginn, nach 6, 12, 24 Monaten und jährlich danach). Die Auswertung der Bilder erfolgt zentral. Die NFS-Befunde werden standardisiert nach dem Konsens der EULAR-Studiengruppe zur Mikrozirkulation bei rheumatischen Erkrankungen beschrieben. Dabei werden die Bilder quantitativ (Dichte, Dimension, Morphologie und Vorhandensein von Blutungen) und qualitativ (normale, unspezifische Anomalien, frühes/aktives/spätes Sklerodermiemuster) ausgewertet. Da wir 16 NFS-Bilder pro Subjekt analysieren, wird eine qualitative Gesamtbewertung pro Subjekt basierend auf dem am weitesten verbreiteten Muster pro Subjekt zugewiesen.
12 und 24 Monate
Veränderungen im 18F FDG-PET-Scan des Thorax
Zeitfenster: 12 Monate
Die prospektive Validierung der halbquantitativen Analysemethode mit atemgesteuertem und nicht gesteuertem 18F-FDG-PET und der Vergleich von 18F-FDG-PET mit routinemäßigem HR-CT-Thorax, pulmonaler Lungenfunktion und klinischen Symptomen erfolgt zu Studienbeginn und bei 12 Monate Nachsorge.
12 Monate
Veränderungen bei Magen-Darm-Beschwerden (UCLA SCTC GIT 2.0)
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Das UCLA SCTC GIT 2.0 ist ein standardisierter Satz von Ergebnismessungen, der durch Literaturrecherche, Patientenfokusgruppen und kognitive Nachbesprechung bei Patienten mit einer Vielzahl von Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Reizdarmsyndrom, entzündlichen Darmerkrankungen, anderen häufigen Magen-Darm-Erkrankungen, SSc und einer Volkszählung entwickelt wurde -basierte Kontrollstichprobe der US-Allgemeinbevölkerung (Khanna et al, 2009). Die Skala besteht aus acht Bereichen zu gastroösophagealem Reflux (13 Items), Schluckstörungen (7 Items), Durchfall (5 Items), Darminkontinenz/Verschmutzung (4 Items), Übelkeit und Erbrechen (4 Items), Obstipation (9 Items) , Bauchschmerzen (6 Punkte) und Blähungen/Blähungen/Flatulenz (12 Punkte). Die Skalen korrelierten signifikant sowohl mit generischen als auch mit krankheitsspezifischen Legacy-Instrumenten und weisen Beweise für Zuverlässigkeit auf.
12 und 24 Monate
Veränderungen in mehreren Untergruppen des Immunsystems
Zeitfenster: 12 Monate
Wir werden das Antikörper-Repertoire vor und nach der Behandlung zu festgelegten Zeitpunkten bewerten und die Korrelationen mit den Merkmalen des klinischen Krankheitsverlaufs bewerten. Außerdem werden B-Zellen in Bezug auf Häufigkeit, Phänotyp und funktionelle Kapazitäten vor und nach der Behandlung charakterisiert. Zusätzlich wird eine transkriptomische Analyse der isolierten Immunzell-(Sub-)Populationen durchgeführt.
12 Monate
Veränderungen der selbsteingeschätzten Hautdicke (PASTUL_)
Zeitfenster: 60 Monate
Die Patienten werden ihre Hautdicke alle 3 Monate mit dem validierten PASTUL-Fragebogen beurteilen.
60 Monate
Entzündliche und fibrotische Eigenschaften und Veränderungen der Haut und Zusammensetzung des Mikrobioms der Haut
Zeitfenster: 12 Monate
Hautbiopsien von betroffener Haut werden verwendet, um die entzündlichen und fibrotischen Veränderungen und das Hautmikrobiom zu untersuchen. Vor der Entnahme der Hautbiopsien wird die Haut mit Lidocain 1% betäubt. Die Biopsie, die zur Analyse der entzündlichen und fibrotischen Merkmale unter Verwendung von Immunhistochemie verwendet wird, wird in flüssigem Stickstoff eingefroren. Es wird eine 6S-rRNA-Gensequenzierung durchgeführt, um die mikrobiellen Profile der Hautbiopsien zu erhalten.
12 Monate
Veränderungen in der Sexualfunktion
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Wir werden die validierten IIEF-5 und SFQ-28 verwenden
12 und 24 Monate
Änderungen im täglichen Funktionieren
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
SHAQ-DI Der SHAQ-DI ist eine krankheitsbezogene, muskuloskelettbezogene Maßnahme zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit bei Sklerodermie. Es handelt sich um ein selbstverabreichtes Instrument mit 20 Fragen, das das Niveau der funktionellen Fähigkeiten eines Patienten bewertet und Fragen umfasst, die sowohl die oberen als auch die unteren Extremitäten betreffen. Der SHAQ-DI-Score reicht von 0 (keine Behinderung) bis 3 (schwere Behinderung). Es hat eine Rückruffrist von 7 Tagen und wurde ausgiebig in SSc verwendet. Fünf visuelle Analogskalen sind im Sklerodermie-HAQ enthalten, die die Belastung durch digitale Ulzera, Raynaud-Krankheit, gastrointestinale Beteiligung, Atmung und Gesamterkrankung bewerten.
12 und 24 Monate
Veränderungen der Arbeitsfähigkeit, gemessen mit dem individualisierten Productivity Cost Questionnaire (iPCQ)
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Der angepasste iPCQ ist eine Auswahl von 5 Fragen, die aus dem vollständigen iPCQ abgeleitet wurden
12 und 24 Monate
Veränderungen der Müdigkeit, gemessen mit dem FACIT-Fragebogen
Zeitfenster: 12 und 24 Monate
Der FACIT-Fragebogen ist ein validierter Fragebogen zur Bewertung von Fatigue
12 und 24 Monate
Veränderungen in der Handmobilität
Zeitfenster: 24 Monate
Bewertung mit dem mHAMIS durchgeführt
24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UMC Utrecht

Mitarbeiter

Boehringer Ingelheim
ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
Miltenyi Biotec, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Jacob M van Laar, MD PhD, UMC Utrecht
  • Studienleiter: Julia Spierings, UMC Utrecht

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. September 2020

Primärer Abschluss (Geschätzt)

17. September 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Juni 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Juli 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. Juli 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL72607.041.20

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es ist nicht geplant, IPD verfügbar zu machen.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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