Предварительная аутологичная ТГСК по сравнению с иммуносупрессией при раннем диффузном кожном системном склерозе (UPSIDE)

Обоснование: это многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование направлено на сравнение двух стратегий лечения, используемых при обычном лечении: предваряющая аутологичная ТГСК по сравнению с обычным лечением (внутривенным (в/в) циклофосфамидом (ЦФ)), пульс-терапией с последующим назначением микофенолата мофетила (ММФ) и ТГСК. как спасательный вариант). ТГСК была включена в (международные) национальные руководства по лечению диффузного кожного системного склероза (dcSSc) и предлагается в клинической помощи и возмещается национальным медицинским страхованием в нескольких европейских странах. Тем не менее, отсутствуют данные и конкретные рекомендации по оптимальному времени ТГСК в ходе dcSSc.

В частности, неясно, следует ли позиционировать ТГСК как первоначальную терапию или как спасательную терапию для пациентов, не отвечающих на обычную иммуносупрессивную терапию. Учитывая риски и затраты, связанные с ТГСК, может быть предпочтительнее оценить реакцию пациента на иммуносупрессивную терапию, прежде чем приступать к ТГСК. Рассмотрение ТГСК в качестве неотложной терапии может значительно отсрочить потребность в потенциально вредном лечении и может быть эффективным подходом с экономической точки зрения, поскольку ТГСК является узкоспециализированной, ресурсоемкой и дорогостоящей медицинской процедурой. С другой стороны, в течение времени, необходимого для оценки эффекта иммуносупрессивной терапии, может развиться поражение легких и сердца, что негативно повлияет на прогноз пациента и, возможно, приведет к противопоказаниям для ТГСК. Мы предполагаем, что предварительная ТГСК приводит к снижению токсичности и затрат на лечение в долгосрочной перспективе. Поэтому мы предлагаем многоцентровое рандомизированное открытое исследование у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с ранним dcSSc.

Цель: определить оптимальную стратегию лечения на ранних стадиях dcSSc: эффект ТГСК в качестве предварительной терапии по сравнению с эффектом иммунодепрессантов на ранних стадиях dcSSc в отношении выживаемости и предотвращения недостаточности основных органов (называемой «бессобытийной выживаемостью», которая рассматривается как первичная конечная точка), безопасность и влияние на утолщение кожи, поражение внутренних органов, функциональное состояние и качество жизни.

Вторичные цели состоят в том, чтобы оценить (в обеих группах лечения), коррелирует ли активность заболевания с иммунологическими параметрами, включая иммунопатологию кожи, восстановление иммунитета и аутоантитела. Мы также определим экономическую эффективность ТГСК в качестве лечения первой линии по сравнению с обычным лечением и попытаемся определить факторы, связанные с реакцией на лечение.

Дизайн исследования: это международное многоцентровое, проспективное, рандомизированное, открытое исследование, в котором сравниваются две стратегии лечения, используемые в обычном лечении: предварительная аутологическая ТГСК против иммуносупрессивной терапии с внутривенным введением. Импульсная терапия CYC с последующей ММФ и ТГСК в качестве варианта спасения.

Исследуемая популяция: пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом dcSSc в соответствии с критериями ACR/EULAR. Длительность заболевания у пациентов (не симптомы Рейно) должна быть ≤ 2 лет, а mRSS ≥ 15 (диффузный кожный рисунок) и/или клинически значимое поражение органов (поражение сердца и легких).

Вмешательство: одна группа (A) предварительно получает аутологичную ТГСК, а другая группа (B) получает 12 ежемесячных внутривенных инъекций. импульсы CYC (750 мг/м2), а затем не менее 12 месяцев перорального приема ММФ (максимум 3 грамма в день) через год после начала лечения. Спасательная терапия может быть рассмотрена в обеих группах в случае недостаточного ответа или клинически значимого обострения, но предпочтительно не в течение первых 3 месяцев после рандомизации. Для пациентов из группы А метотрексат, микофенолата мофетил, микофеноловая кислота или ритуксимаб могут быть (повторно) назначены в соответствии с местными предпочтениями. Основываясь на более ранних исследованиях, клинические преимущества в/в. пульс циклофосфана может занять от 6 до 12 месяцев. Поэтому рекомендуется затем переводить пациентов из группы В на ТГСК только в случае быстрого прогрессирования заболевания, которое условно определяется как ≥30% увеличение mRSS или ≥20% относительное снижение FVC, TLC или DLCO от прогнозируемых.

Основные параметры/конечные точки исследования. Основным параметром исследования является бессобытийная выживаемость после рандомизации/начала лечения.

Вторичные конечные точки эффективности: общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования заболевания, количество участников, которым требуется неотложная терапия (т. е. альтернативное лечение) из-за неэффективности лечения. Связанная с лечением смертность, токсичность лечения и изменения mRSS, FVC, TLC и DLCO, микроскопия ногтевого ложа, иммунологические маркеры в коже и крови, МРТ сердца и 18FDG-PET. КРИС в 12 месяцев. Результаты безопасности и переносимости согласно CTC-критериям (CTCAE v5.0). Результаты, о которых сообщили пациенты через 12 и 24 месяца, включают: качество жизни (EQ-5D), SHAQ, желудочно-кишечные жалобы (UCL SCTC GIT 2.0), сексуальное функционирование.