抗 COVID-19 感染的抗病毒药物 (REVOLUTIOn)

我们计划在 3 个无缝阶段进行随机、适应性、安慰剂对照、双盲研究。 前两个阶段是第 2 阶段研究，第 3 阶段的第 3 阶段研究以第 2 阶段和第 2 阶段的有效性和安全性取得成功为条件。

特别是，人们对将开发过程的第二阶段和第三阶段阶段结合起来的可能性非常感兴趣，这是这里的重点。 II 期试验可以被认为是学习阶段的一部分，在此阶段，将评估剂量选择和适当的治疗组及其效果的初步迹象。 III 期试验通常更具确认性，在全面试验中评估所选治疗的治疗效果。 无缝 II/III 期试验涉及将这两个方面结合到一个试验中。 速度的一个明显优势在于剂量选择和治疗效果是在单个试验中评估的，而不是建立单独的试验。 此外，所选剂量的所有可用数据都用于分析，而不仅仅是来自第二阶段的数据，因此功率会有所增加。 患者数量的节省是通过在初始阶段应用一种竞争治疗筛选形式，并在研究结束前根据预先确定的无效前提放弃那些无效的治疗来实现的。 效果估计、置信区间和 p 值需要进行一些统计调整以考虑到这一点，否则它们将偏向于治疗的益处。 这项研究设计从 II 期开始，可以为我们提供一种由一种或多种重新利用的抗病毒药物组成的治疗方案，可以改善 COVID-19 住院患者的临床结果，减少恢复时间和呼吸支持需求。 它将在大约 60 家巴西医院进行。

选药理由

• 阿扎那韦：阿扎那韦是一种有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂，与其他蛋白酶抑制剂观察到的显着血脂异常无关。 15 它于 201516 年 1 月 29 日获得 FDA 批准，17 作为阿扎那韦和考比司他的组合。 阿扎那韦也可以与利托那韦联合使用18 在无蛋白酶细胞试验中，阿扎那韦在 10 μM 的浓度下阻断了 SARS-Cov-2 的主要蛋白酶活性。 在对 Vero 细胞（一种人肺上皮细胞系和原代人单核细胞）进行的病毒感染/复制体外模型中，阿扎那韦抑制 SARS-CoV-2 复制；此外，病毒诱导的白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 浓度降低。 10 目前，没有临床研究在 ClinicalTrials.com 上注册 网站评估阿扎那韦在 COVID-19 背景下的影响。
• Daclastavir：Daclatasvir 是一种直接作用的抗病毒药物，通过与 NS5A 蛋白的 N 端结合来抑制 HCV 复制，从而影响病毒 RNA 的复制。 NS5A 是 HCV 复制周期中的一种多功能蛋白，参与细胞脂质体的注册、RNA 结合和复制、蛋白磷酸化、细胞信号传导和干扰素通路的拮抗作用。 19 在一项体外研究中，达卡他韦持续抑制 Vero 细胞、HuH-7 细胞系和 Calu-3 细胞中 SARS-CoV-2 感染性颗粒的产生，效力分别为 0.8、0.6 和 1.1 μM。 Daclatasvir 在 SARS-CoV-2 的复制周期中达到了早期事件，并阻止了 IL-6 和 TNF-α 的诱导，IL-6 和 TNF-α 是与 SARS-CoV-2 感染典型的细胞因子风暴相关的炎症介质。 20
• 索非布韦/达卡他韦：

Sofosbuvir (SOVALDI®) 是一种针对 HCV NS5B 聚合酶的核苷酸类似物，经临床批准对具有多种基因型的丙型肝炎病毒具有有效的抗病毒作用21。 根据 HCV 复制机制之间的相似性，建议该药物可能成为治疗 COVID-19 的潜在选择，特别是在疾病开始时和病毒侵入肺实质细胞之前和冠状病毒22。 在体外，sofosbuvir 在 HuH-7（肝细胞瘤）和 Calu-3（II 型肺细胞）细胞中的 EC50 值分别为 6.2 和 9.5 µM，尽管在 Vero 细胞中没有活性（这些细胞无法在 pro-药物活性形式）11。

第一阶段 - 将有 6 个手臂，总共治疗 10 天：

第一阶段 II - 6 武器

1. 阿扎那韦 (ATV)
2. 达卡他韦 (DCV)
3. 索非布韦+达卡他韦 (SFV/DCV)

6. 安慰剂 (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

第二阶段 II - 4 武器：

1. 第一阶段最佳
2. 第一阶段最佳+第二阶段最佳
3. 第一阶段的 PbO Best；
4. 第一阶段 PbO 最佳 + Pbo 第二最佳

第三阶段 - 2 个武器：

1. 最好来自第二阶段第二阶段
2. (PbO) 最好来自第 2 阶段第二阶段

主要问题：Coalition IX REVOLUTIOn 评估的目的是回答以下问题：

• 对于症状少于 9 天的 COVID-19 住院患者，与安慰剂相比，抗病毒候选药物（阿扎韦、达卡他韦/索磷布韦）是否能够降低 SARS-CoV-2 的病毒载量？
• 对于症状少于 9 天的 COVID-19 住院患者，哪种抗病毒药物在降低 SARS-CoV-2 病毒载量方面效果最好？ 哪个是第二有效的？
• 对于症状少于 9 天的 COVID-19 住院患者，与单独使用抗病毒药物和安慰剂相比，联合抗病毒候选药物是否能够降低 SARS-CoV-2 的病毒载量？
• 与安慰剂相比，单独或联合抗病毒候选药物是否安全？
• 与安慰剂相比，对于症状少于 9 天的 COVID-19 住院患者，单独或联合使用抗病毒候选药物是否能改善临床结果（15 天内无需呼吸支持的天数）？

主要/次要目标 主要目标 II 期/第 1 和第 2 阶段：与安慰剂相比，评估单独或联合使用抗病毒药物治疗在降低基线时获得的鼻咽拭子样本中 SARS-CoV-2 病毒载量方面的效果（ d0) 和第 3、6 和 10 天； III 期：评估 II 期最佳抗病毒药物单独或联合使用与安慰剂相比在增加无呼吸支持天数方面的有效性，呼吸支持定义为 15 天内无氧、无创通气/高流量鼻插管或机械通气的天数.

次要目标

1. 第 15 天临床结果的有序 7 级量表 (1. 未因恢复正常活动而住院； 2.未住院，但不能恢复正常活动； 3.住院，无需吸氧； 4.住院，需要补充氧气； 5.住院，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气或两者兼有； 6.住院，需要通过膜系统进行血液氧合、有创机械通气或两者兼而有之； 7.死亡）；
2. 第 7 天临床结果的有序 6 级量表 1。 没有住院； 2.住院，无需吸氧； 3.住院，需要吸氧； 4.住院，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气，或两者兼有； 5.住院，需要通过膜系统、有创机械通气或两者进行血液氧合； 6.死亡；
3. 28 天内的死亡率
4. 28天内无机械通气天数；
5. 28 天内出院天数；
6. 出院时间，定义为从随机化到出院的天数，在 28 天内
7. 评估 II/1 和 II/2 阶段 15 天内的免费呼吸支持天数
8. 患者入院时未出现的 2、3 或 4 级不良事件，由艾滋病部门 (DAIDS) 成人和儿童不良事件严重程度分级表（修正版 2.1，2017 年 7 月）定义； 53
9. 评估严重不良事件 (SAE)；
10. 评估研究药物相关治疗的中断。

招募和注册：将使用适当的软件以电子方式生成随机化列表。 将分块进行随机化并按中心分层。 分配隐藏将通过一个集中的、自动化的、基于互联网的随机化系统来维护，该系统每天 24 小时可用。 符合纳入标准的住院患者将按照3:3:3:1:1:1（每个治疗组3名，安慰剂组1名）的分配比例分配到II/1期。 疗效决定的相关参数将是治疗组与对照组（安慰剂）在 10 天内从 RT-PCR 到 COVID-19 的病毒载量对数的衰减率（斜率）的比较。 在第二阶段，我们将按 2:2:1:1 的比例分配患者（每个活性组 2 名，每个安慰剂组 1 名）和相同的统计数据，现在将联合治疗与 II / 1 期选择的治疗进行比较安慰剂，因为众所周知，根据预先指定的标准，II / 1 期治疗可有效降低病毒载量。 只要我们在 II/2 期的主要结果上取得成功，III 期就会以 2:1 的分配比例进行（每种安慰剂使用 2 种活性药物）。

盲法：这是一项针对相同活性药物的参与者和研究人员的双盲研究。 参与者和研究者都可以在随机化后知道他们被分配到哪种药物。 然而，没有人会知道要服用的胶囊是有效的还是安慰剂，以确保在参与者被分配到的特定组内采用盲法。

样本量和分析：II期第一阶段共252例患者（活性组189例，安慰剂组63例），II期第二阶段共189例患者（活性组126例，安慰剂组63例）。 如果在第二阶段取得成功，将在第三阶段招募 564 名额外参与者（活性组 376 名，安慰剂组 188 名）。 因此，在 III 期结束时，我们将对 314 名安慰剂组患者和 439 至 502 名治疗组患者进行评估。