Vírusellenes szerek a COVID-19 fertőzés ellen (REVOLUTIOn)

Véletlenszerű, adaptív, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatot terveztünk, amelyet három zökkenőmentes szakaszban hajtanak végre. Az első két szakasz a 2. fázisú vizsgálat, a harmadik, 3. fázissal, amelyet az első 2. fázis és a 2. fázis 2. szakasz sikerétől függően kell végrehajtani, beleértve a hatékonyságot és a biztonságosságot.

Különösen nagy az érdeklődés a fejlesztési folyamat II. és III. fázisának kombinálásának lehetősége iránt, és ez itt a hangsúly. A II. fázisú vizsgálatok a tanulási szakasz részének tekinthetők, ahol a dózis kiválasztását és a megfelelő kezelési csoportokat értékelik, valamint hatásuk kezdeti jelzéseit. A III. fázisú vizsgálatok általában inkább megerősítő jellegűek, ahol a kiválasztott kezelések kezelési hatásait egy teljes körű vizsgálatban értékelik. A zökkenőmentes II/III. fázisú kísérletek e két szempont egyetlen próbává történő kombinálásával foglalkoznak. A gyorsaság egyértelmű előnye, hogy a dózis kiválasztását és a kezelési hatásokat egyetlen vizsgálaton belül értékelik, nem pedig külön kísérleteket. Ezen túlmenően, a kiválasztott dózishoz rendelkezésre álló összes adatot felhasználják az elemzésben, nem csak a második szakaszból származó adatokat, és ennek következtében megnő a teljesítmény. A betegek számának megtakarítását úgy érik el, hogy a kezdeti fázisban alkalmazzák a versengő kezelések szűrését, és a haszontalanság előre megállapított premisszái alapján elhagyják azokat, amelyek hatástalanok a vizsgálat vége előtt. A hatásbecsléseket, a konfidencia-intervallumokat és a p-értékeket statisztikailag módosítani kell ennek lehetővé tétele érdekében, különben a kezelés előnyei felé torzulnak. Ez a vizsgálati terv, amely a II. fázissal kezdődik, egy vagy több újrahasznosított vírusellenes gyógyszerből álló kezelési rendet biztosíthat számunkra, amely javíthatja a COVID-19 miatt kórházba kerültek klinikai kimenetelét, csökkentve a felépülési időt és a légzéstámogatás szükségességét. Körülbelül 60 brazil kórházban fogják elvégezni.

A gyógyszerek kiválasztása indoklás

• Atazanavir: Az atazanavir a HIV-1 proteáz erős inhibitora, és nem jár jelentős diszlipidémiával, ahogy azt más proteázgátlók esetében is megfigyelték.15 Az FDA 2015. január 29-én hagyta jóvá16,17 az atazanavir és a kobicisztát kombinációjaként. Az atazanavir ritonavirrel is kombinálható18 Egy proteázmentes sejtvizsgálatban az atazanavir 10 μM koncentrációban blokkolta a SARS-Cov-2 fő proteázaktivitását. A vírusfertőzés/replikáció Vero-sejteken, humán tüdőepiteliális sejtvonalon és primer humán monocitákon végzett in vitro modellekben az atazanavir gátolta a SARS-CoV-2 replikációját; emellett csökkent a vírus által kiváltott interleukin 6 (IL-6) és tumor nekrózis faktor típusú alfa (TNF-α) koncentrációja.10 Jelenleg nincs klinikai vizsgálat regisztrálva a ClinicalTrials.com oldalon az atazanavir hatásait a COVID-19 összefüggésében.
• Daclastavir: A Daclatasvir egy direkt hatású vírusellenes szer, amely az NS5A fehérje N-terminálisához kötődően gátolja a HCV replikációját, és befolyásolja a vírus RNS replikációját. Az NS5A egy többfunkciós fehérje a HCV replikációs ciklusában, részt vesz a sejtlipidtestek besorolásában, az RNS-kötésben és -replikációban, a fehérje foszforilációjában, a sejtjelátvitelben és az interferon útvonalak antagonizmusában. Egy in vitro vizsgálatban a daclatasvir következetesen gátolta a SARS-CoV-2 fertőző részecskék termelődését Vero sejtekben, a HuH-7 sejtvonalban és Calu-3 sejtekben, 0,8, 0,6 és 1,1 μM hatékonysággal. A Daclatasvir elérte a korai eseményeket a SARS-CoV-2 replikációs ciklusa során, és megakadályozta az IL-6 és a TNF-α indukcióját, amelyek a SARS-CoV-2 fertőzésre jellemző citokinviharral kapcsolatos gyulladásos mediátorok.20
• Szofoszbuvir/daklasztavir:

A Sofosbuvir (SOVALDI®) egy HCV NS5B polimeráz elleni nukleotid analóg, amely klinikailag jóváhagyott, és erős antivirális hatással rendelkezik a több genotípusú hepatitis C vírusra21. A HCV replikációs mechanizmusai közötti hasonlóság alapján a gyógyszer potenciális lehetőség lehet a COVID-19 kezelésében, különösen a betegség kezdetén és a vírusnak a tüdő parenchyma sejtjeibe való behatolása előtt. és a koronavírus 22. In vitro a sofosbuvir 6,2 és 9,5 µM EC50 értékeket mutatott a HuH-7 (hepatóma) és Calu-3 (II-es típusú pneumociták) sejtekben, bár a Vero sejtekben inaktív (ezek a sejtek nem képesek ezt a sofosbuvir konverziót a pro- gyógyszer aktív formába)11.

Első szakasz - 6 karból áll, teljes kezeléssel 10 napig:

Első szakasz II. fázis - 6 kar

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Második szakasz, II. fázis – 4 kar:

1. A legjobb az első szakasztól
2. A legjobb az első szakasztól + a második legjobb
3. PbO Best az első szakaszból;
4. PbO Best az első szakaszból + Pbo Második legjobb

III. fázis – 2 kar:

1. A legjobb a II. fázis második szakaszából
2. (PbO) A legjobb a 2. fázis második szakaszából

Főbb kérdések: A Koalíció IX. FORRADALOM értékelésének célja a következő kérdések megválaszolása:

• A vírusellenes jelöltek (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) képesek csökkenteni a SARS-CoV-2 vírusterhelését a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik COVID-19 miatt kórházba kerültek ≤ 9 napos tünetekkel?
• Melyik vírusellenes szer önmagában csökkenti a legjobban a SARS-CoV-2 vírusterhelését azoknál a betegeknél, akik COVID-19-cel 9 napnál kevesebb tünetekkel járó kórházi kezelésben részesülnek? És melyik a második leghatékonyabb?
• A kombinált vírusellenes jelöltek képesek-e csökkenteni a SARS-CoV-2 vírusterhelését az önmagában alkalmazott vírusellenes szerhez és a placebóhoz képest a COVID-19 miatt kórházba került betegeknél, akiknek tünetei 9 napnál nem hosszabbak?
• Az izolált vagy kombinált vírusellenes jelöltek biztonságosak a placebóhoz képest?
• A vírusellenes jelölt önmagában vagy kombinációban javítja-e a klinikai eredményeket (15 nap alatt légzéstámogatás nélküli napok) a placebóhoz képest azoknál a COVID-19-vel kórházba került betegeknél, akiknél ≤ 9 napos tünetek jelentkeztek?

Elsődleges/másodlagos célok Elsődleges célkitűzések II. fázis/ 1. és 2. szakasz: A vírusellenes szerekkel önmagában vagy a placebóval kombinálva végzett kezelés hatásának felmérése a SARS-CoV-2 vírusterhelésének csökkentésében a kiinduláskor vett nasopharyngealis tamponmintákban ( d0) és a 3., 6. és 10. nap; III. fázis: Értékelje a legjobb vírusellenes szerek hatékonyságát a II. fázisban önmagában vagy kombinálva a placebóval a növekvő légzéstámogatás nélküli napokban, amely az oxigén, non-invazív lélegeztetés/nagy áramlású orrkanül vagy gépi lélegeztetés nélkül eltöltött napok száma 15 napon belül. .

Másodlagos célok

1. Rendes 7 fokozatú skála a 15. napon elért klinikai eredményekhez (1. nem került kórházba a normál tevékenység folytatásával; 2. nem került kórházba, de nem tudja folytatni a szokásos tevékenységet; 3. kórházi kezelés, kiegészítő oxigén szükségessége nélkül; 4. kórházi kezelés, kiegészítő oxigénre van szükség; 5. kórházi kezelés, nagy áramlású orroxigénterápia, non-invazív gépi lélegeztetés vagy mindkettő; 6. kórházi kezelés, véroxigenizáció szükséges a membránrendszeren keresztül, invazív gépi lélegeztetés vagy mindkettő; 7. Halál);
2. Ordinális 6 fokozatú skála a klinikai eredményekhez a 7. napon 1. nem került kórházba; 2. kórházi kezelés, kiegészítő oxigén szükségessége nélkül; 3. kórházban, kiegészítő oxigént igényel; 4. kórházi kezelés, nagy áramlású orroxigénterápia, non-invazív gépi lélegeztetés vagy mindkettő; 5. kórházi kezelés, membránrendszeren, invazív mechanikus lélegeztetésen vagy mindkettőn keresztül történő véroxigenizáció szükséges; 6. Halál;
3. Halálozás 28 napon belül
4. Gépi szellőztetéstől mentes napok 28 napon belül;
5. Napok a kórházból 28 napon belül;
6. Az elbocsátásig eltelt idő, a véletlenszerű besorolástól az elbocsátásig 28 napon belüli napok száma
7. Értékelje az ingyenes légzéstámogatási napokat 15 napon belül a II/1 és II/2 fázisban
8. 2., 3. vagy 4. fokozatú nemkívánatos események, amelyek nem voltak jelen a beteg felvételekor, az AIDS osztály (DAIDS) táblázata a felnőttek és gyermekek által okozott nemkívánatos események súlyosságának besorolásához (javított verzió, 2.1, 2017. július); 53
9. Súlyos mellékhatások (SAE) értékelése;
10. Értékelje a vizsgált gyógyszerekkel kapcsolatos kezelés abbahagyását.

Toborzás és beiratkozás: A véletlenszerű besorolási listát elektronikusan, megfelelő szoftverrel állítjuk elő. A véletlenszerűsítés blokkokban és központ szerint rétegezve történik. Az allokáció eltitkolását a nap 24 órájában elérhető, központosított, automatizált, internet alapú randomizációs rendszer biztosítja. A felvételi kritériumokkal rendelkező kórházi betegek 3: 3: 3: 1: 1: 1 elosztási arányban kerülnek kiosztásra (3 minden kezelési csoporthoz és 1 placebóhoz) a II / 1. fázisban. A hatásossági döntés szempontjából érdekes paraméter a vírusterhelés logaritmusának RT-PCR-ről COVID-19-re mért csökkenési arányának (meredekségének) összehasonlítása 10 napon belül a kezelt csoportok között a kontrollal (placebo) összehasonlítva. A 2. szakaszban a betegeket 2:2:1:1 arányban osztjuk fel (2 minden aktív karra és 1 minden placebóra) és ugyanazzal a statisztikával, most összehasonlítva a kombinált kezelést a II / 1 fázisban kiválasztott kezeléssel és placebo, mivel már ismert, hogy a II/1 fázis kezelése hatékonyan csökkenti a vírusterhelést az előre meghatározott kritériumok szerint. Mindaddig, amíg sikerrel járunk a II/2. fázis elsődleges kimenetelében, a III. fázis 2:1 elosztási arányban megy végbe (2 aktív kezelés minden placebóhoz).

Vakítás: Ez egy kettős vak vizsgálat ugyanazon aktív gyógyszer résztvevői és kutatói számára. Mind a résztvevő, mind a vizsgáló a véletlen besorolást követően tudhatja, hogy melyik gyógyszerhez rendelték. Azt azonban senki sem fogja tudni, hogy a beadandó kapszula aktív-e vagy placebo, ami biztosítja a vakságot azon a bizonyos csoporton belül, amelyhez a résztvevőt hozzárendelték.

Mintanagyság és elemzés: összesen 252 beteg a II. fázis első szakaszában (189 az aktív csoportokban és 63 a placebóban), és összesen 189 beteg a II. fázis második szakaszában (126 az aktív csoportokban és 63 a placebóban). A II. fázis sikere esetén 564 további résztvevőt vesznek fel a 3. fázisban (376 aktív csoportban és 188 placebóban). Így a III. fázis végén 314 beteget értékelnek a placebo-csoportban, és 439 és 502 között a kezelési csoportban.