Antivirová činidla proti infekci COVID-19 (REVOLUTIOn)

Naplánovali jsme randomizovanou, adaptivní, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii, která bude provedena ve 3 plynulých fázích. První dvě fáze jsou studie fáze 2 s třetí fází fáze 3, která bude provedena pod podmínkou úspěchu první fáze 2 a druhé fáze 2, včetně účinnosti a bezpečnosti.

Velký zájem je zejména o možnost kombinace fáze II a fáze III vývojového procesu a na to se zde zaměřujeme. Studie fáze II lze považovat za součást fáze učení, kde se posuzuje výběr dávky a vhodné léčebné skupiny spolu s počátečními náznaky jejich účinků. Studie fáze III mají obvykle spíše konfirmační charakter, kde jsou léčebné účinky vybraných léčebných postupů hodnoceny v úplné studii. Bezproblémové studie fáze II/III se zabývají kombinací těchto dvou aspektů do jediné studie. Jednoznačnou výhodou rychlosti je to, že výběr dávky a účinky léčby se posuzují v rámci jedné studie spíše než zakládání samostatných studií. Kromě toho jsou v analýze použita všechna dostupná data pro zvolenou dávku, nikoli pouze data z druhého stupně s následným zvýšením výkonu. Úspory v počtu pacientů je dosaženo aplikací formy screeningu konkurenčních léčebných postupů v počáteční fázi a opuštěním těch, které jsou neúčinné před ukončením studie podle předem stanovených předpokladů marnosti. Odhady účinku, intervaly spolehlivosti a hodnoty p vyžadují určité statistické úpravy, aby to umožnily, jinak budou zkresleny ve prospěch přínosu léčby. Tento design studie, počínaje fází II, by nám mohl poskytnout léčebný režim složený z jednoho nebo více přeměněných antivirotik, které by mohly zlepšit klinické výsledky hospitalizovaných s COVID-19, zkrátit dobu do zotavení a potřebu podpory dýchání. Bude probíhat v asi 60 brazilských nemocnicích.

Zdůvodnění výběru léků

• Atazanavir: Atazanavir je silný inhibitor HIV-1 proteázy a není spojen s významnou dyslipidémií, jak bylo pozorováno u jiných inhibitorů proteázy.15 Byl schválen FDA dne 29. ledna 201516,17 jako kombinace atazanaviru a kobicistatu. Atazanavir lze také kombinovat s ritonavirem18 V buněčném testu bez proteázy blokoval atazanavir hlavní proteázovou aktivitu SARS-Cov-2 v koncentraci 10 μM. V in vitro modelech virové infekce/replikace provedených na Vero buňkách, linii lidských plicních epiteliálních buněk a primárních lidských monocytech inhiboval atazanavir replikaci SARS-CoV-2; navíc byly sníženy koncentrace interleukinu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru typu alfa (TNF-α) indukované virem.10 V současné době není na webu ClinicalTrials.com registrována žádná klinická studie webové stránky k posouzení účinků atazanaviru v kontextu COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir je přímo působící antivirotikum, které inhibuje replikaci HCV vazbou na N-konec proteinu NS5A, čímž ovlivňuje replikaci virové RNA. NS5A je multifunkční protein v replikačním cyklu HCV, který se podílí na zápisu buněčných lipidových těl, vazbě a replikaci RNA, fosforylaci proteinů, buněčné signalizaci a antagonismu interferonových drah.19 Ve studii in vitro daklatasvir konzistentně inhiboval produkci infekčních částic SARS-CoV-2 v buňkách Vero, v buněčné linii HuH-7 a buňkách Calu-3 s účinností 0,8, 0,6 a 1,1 μM, v daném pořadí. Daklatasvir dosáhl časných událostí během replikačního cyklu SARS-CoV-2 a zabránil indukci IL-6 a TNF-α, zánětlivých mediátorů spojených s cytokinovou bouří typickou pro infekci SARS-CoV-2.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) je nukleotidový analog namířený proti HCV NS5B polymeráze, klinicky schválený se silnými antivirovými účinky na virus hepatitidy C s několika genotypy21. Navrhuje se, že lék by mohl být potenciální možností v léčbě COVID-19 zejména na začátku onemocnění a před invazí viru do buněk plicního parenchymu na základě podobnosti mezi replikačními mechanismy HCV a koronavirus 22. In vitro vykazoval sofosbuvir hodnoty EC50 6,2 a 9,5 µM v buňkách HuH-7 (hepatom) a Calu-3 (pneumocyty typu II), i když je inaktivní v buňkách Vero (tyto buňky nejsou schopny provést tuto konverzi sofosbuviru v pro- lék na aktivní formu)11.

První fáze – bude mít 6 ramen s celkovou léčbou po dobu 10 dnů:

První fáze Fáze II - 6 ramen

1. Atazanavir (ATV)
2. daklatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir + daklatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Druhá fáze Fáze II – 4 ramena:

1. Nejlépe z první etapy
2. Nejlepší z první fáze + druhý nejlepší
3. PbO Nejlepší z první etapy;
4. PbO Nejlepší z prvního stupně + Pbo Druhý nejlepší

Fáze III - 2 ramena:

1. Nejlepší z druhé fáze fáze II
2. (PbO) Nejlépe z druhé fáze 2. fáze

Hlavní otázky: Cílem hodnocení Coalition IX REVOLUTIONn je odpovědět na následující otázky:

• Jsou antivirové kandidáty (atazavir, daklatasvir/sofosbuvir) schopny snížit virovou zátěž SARS-CoV-2 ve srovnání s placebem u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 s příznaky ≤ 9 dnů?
• Které antivirotikum samotné má nejlepší účinek na snížení virové zátěže SARS-CoV-2 u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 s příznaky ≤ 9 dnů? A který je druhý nejúčinnější?
• Jsou kombinovaní antivirotika schopni snížit virovou zátěž SARS-CoV-2 ve srovnání s antivirotiky samotnými a placebem u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 s příznaky ≤ 9 dnů?
• Jsou izolované nebo kombinované antivirové kandidáty bezpečné ve srovnání s placebem?
• Zlepšuje antivirový kandidát samostatně nebo v kombinaci klinické výsledky (dny bez podpory dýchání za 15 dní) ve srovnání s placebem u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 s příznaky ≤ 9 dnů?

Primární/sekundární cíle Primární cíle Fáze II/ 1. a 2. fáze: Posoudit účinek léčby samotnými antivirotiky nebo jejich kombinací ve srovnání s placebem na snížení virové zátěže SARS-CoV-2 ve vzorcích nasofaryngeálních výtěrů získaných na začátku ( d0) a dny 3, 6 a 10; Fáze III: Vyhodnoťte účinnost nejlepších antivirotik z fáze II samotných nebo kombinovaných ve srovnání s placebem ve zvyšujících se dnech bez podpory dýchání definovaných jako počet dní bez kyslíku, neinvazivní ventilace / vysokoprůtokové nosní kanyly nebo mechanické ventilace za 15 dní .

Sekundární cíle

1. Obvyklá sedmistupňová škála pro klinické výsledky 15. den (1. není hospitalizován s obnovením běžných činností; 2. není hospitalizován, ale není schopen pokračovat v běžných činnostech; 3. hospitalizováni, bez potřeby doplňkového kyslíku; 4. hospitalizováni, vyžadující doplňkový kyslík; 5. hospitalizováni, vyžadující vysokoprůtokovou nazální oxygenoterapii, neinvazivní mechanickou ventilaci nebo obojí; 6. hospitalizováni, vyžadující okysličení krve přes membránový systém, invazivní mechanickou ventilaci nebo obojí; 7. Smrt);
2. Obvyklá 6stupňová škála pro klinické výsledky v den 7 1. není hospitalizován; 2. hospitalizován, bez potřeby doplňkového kyslíku; 3. hospitalizováni, vyžadující doplňkový kyslík; 4. hospitalizováni, vyžadující vysokoprůtokovou nazální oxygenoterapii, neinvazivní mechanickou ventilaci nebo obojí; 5. hospitalizováni, vyžadující okysličení krve přes membránový systém, invazivní mechanickou ventilaci nebo obojí; 6. Smrt;
3. Úmrtnost za 28 dní
4. Dny bez mechanické ventilace do 28 dnů;
5. dny mimo nemocnici do 28 dnů;
6. Doba do propuštění, definovaná jako počet dní od randomizace do propuštění během 28 dnů
7. Vyhodnoťte volné dny dechové podpory za 15 dní pro fázi II/1 a II/2
8. Nežádoucí příhody 2., 3. nebo 4. stupně, které nebyly přítomny při přijetí pacienta, definované tabulkou rozdělení AIDS (DAIDS) pro klasifikaci závažnosti nežádoucích příhod u dospělých a dětí (opravená verze 2.1, červenec 2017); 53
9. Vyhodnoťte závažné nežádoucí příhody (SAE);
10. Vyhodnoťte přerušení léčby související se studovaným lékem.

Nábor a registrace: Randomizační seznam bude generován elektronicky pomocí vhodného softwaru. Randomizace bude provedena v blocích a stratifikována podle středů. Utajení alokace bude udržováno prostřednictvím centralizovaného, ​​automatizovaného, ​​internetového randomizačního systému dostupného 24 hodin denně. Hospitalizovaní pacienti s kritérii zařazení budou ve fázi II/1 rozděleni v poměru 3:3:3:1:1:1 (3 pro každou léčebnou skupinu a 1 pro placebo). Parametrem zájmu pro rozhodnutí o účinnosti bude srovnání rychlosti rozpadu (sklon) logaritmu virové nálože z RT-PCR na COVID-19 za 10 dnů mezi léčebnými skupinami ve srovnání s kontrolou (placebo). Ve 2. etapě rozdělíme pacienty v poměru 2:2:1:1 (2 pro každou aktivní větev a 1 pro každé placebo) a stejnou statistiku, nyní porovnáváme kombinovanou léčbu s léčbou vybranou ve fázi II / 1 a placebo, protože je již známo, že léčba fáze II/1 je účinná pro snížení virové zátěže podle předem specifikovaných kritérií. Dokud budeme úspěšní v primárním výsledku fáze II/2, bude fáze III probíhat v alokačním poměru 2:1 (2 aktivní léčby pro každé placebo).

Zaslepení: Toto je dvojitě zaslepená studie pro účastníky stejného aktivního léku a výzkumníky. Účastník i zkoušející mohou po randomizaci vědět, ke které medikaci byli přiřazeni. Nikdo však nebude vědět, zda je tobolka, která má být podána, aktivní nebo placebo, což zajišťuje oslepení v rámci konkrétní skupiny, do které byl účastník zařazen.

Velikost vzorku a analýza: celkem 252 pacientů v první fázi fáze II (189 v aktivních skupinách a 63 v placebu) a celkem 189 pacientů ve druhé fázi fáze II (126 v aktivních skupinách a 63 v placebu). V případě úspěchu ve fázi II bude ve fázi 3 přijato 564 dalších účastníků (376 v aktivní skupině a 188 v placebu). Na konci fáze III tedy budeme mít hodnoceno 314 pacientů ve skupině s placebem a 439 až 502 pacientů v léčebné skupině.