Antivirale midler mot COVID-19-infeksjon (REVOLUTIOn)

Vi har planlagt en randomisert, adaptiv, placebokontrollert, dobbeltblind studie som skal utføres i 3 sømløse stadier. De to første stadiene er fase 2-studier med en tredje fase fase 3 som skal utføres betinget av suksess for første fase 2 og andre fase 2 stadier, inkludert effekt og sikkerhet.

Spesielt er det stor interesse for muligheten for å kombinere fase II og fase III stadier i utviklingsprosessen og dette er fokus her. Fase II-studier kan tenkes som en del av læringsstadiet der dosevalg og passende behandlingsgrupper vurderes sammen med første indikasjoner på effektene. Fase III-studier er vanligvis mer bekreftende i naturen hvor behandlingseffektene av de utvalgte behandlingene vurderes i en fullskala-studie. Sømløse fase II/III-forsøk er opptatt av å kombinere disse to aspektene til en enkelt studie. Det er klare fordeler med hastighet ved at dosevalg og behandlingseffekter vurderes innenfor en enkelt studie i stedet for å etablere separate studier. I tillegg brukes alle tilgjengelige data for den valgte dosen i analysen i stedet for bare de fra andre trinn med påfølgende effektøkning. Besparelsene i antall pasienter oppnås ved å bruke en form for screening av konkurrerende behandlinger i startfasen og forlate de som er ineffektive før studieslutt etter forhåndsetablerte premisser om nytteløshet. Effektestimater, konfidensintervaller og p-verdier trenger noen statistiske justeringer for å tillate dette, ellers vil de være partiske mot en fordel ved behandlingen. Dette studiedesignet, som starter med en fase II, kan gi oss et behandlingsregime som består av ett eller flere antivirale legemidler som kan forbedre de kliniske resultatene til de som er innlagt på sykehus med COVID-19, noe som reduserer tiden til restitusjon og behovet for respirasjonsstøtte. Det vil bli gjennomført på rundt 60 brasilianske sykehus.

Begrunnelse for valg av legemidler

• Atazanavir: Atazanavir er en potent hemmer av HIV-1-protease og er ikke assosiert med signifikant dyslipidemi, som observert med andre proteasehemmere.15 Det ble godkjent av FDA 29. januar 201516,17 som en kombinasjon av atazanavir og kobicistat. Atazanavir kan også kombineres med ritonavir18 I en proteasefri celleanalyse blokkerte atazanavir den viktigste proteaseaktiviteten til SARS-Cov-2 ved en konsentrasjon på 10 μM. I in vitro-modeller av viral infeksjon/replikasjon utført på Vero-celler, en human pulmonal epitelcellelinje og primære humane monocytter, hemmet atazanavir SARS-CoV-2-replikasjon; i tillegg ble konsentrasjonene av interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor type alfa (TNF-α) indusert av viruset redusert.10 For øyeblikket er ingen klinisk studie registrert på ClinicalTrials.com nettsted for å vurdere effekten av atazanavir i sammenheng med COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir er et direktevirkende antiviralt middel som hemmer HCV-replikasjon ved å binde seg til N-terminalen av NS5A-proteinet, og påvirke viral RNA-replikasjon. NS5A er et multifunksjonelt protein i HCV-replikasjonssyklusen, involvert i registrering av cellelipidlegemer, RNA-binding og replikering, proteinfosforylering, cellesignalering og antagonisme av interferonveier.19 I en in vitro-studie hemmet daclatasvir konsekvent produksjonen av SARS-CoV-2-infeksiøse partikler i Vero-celler, i HuH-7-cellelinjen og i Calu-3-celler, med potenser på henholdsvis 0,8, 0,6 og 1,1 μM. Daclatasvir nådde tidlige hendelser under replikasjonssyklusen av SARS-CoV-2 og forhindret induksjon av IL-6 og TNF-α, inflammatoriske mediatorer assosiert med cytokinstormen som er typisk for SARS-CoV-2-infeksjon.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) er en nukleotidanalog rettet mot HCV NS5B-polymerase, klinisk godkjent med potente antivirale effekter på hepatitt C-viruset med flere genotyper21. Det foreslås at stoffet kan være et potensielt alternativ i behandlingen av COVID-19, spesielt i begynnelsen av sykdommen og før invasjonen av viruset i cellene i lungeparenkymet, basert på likheten mellom replikasjonsmekanismene til HCV og koronavirus22. In vitro viste sofosbuvir EC50-verdier på 6,2 og 9,5 µM i henholdsvis HuH-7 (hepatom) og Calu-3 (type II pneumocytter), selv om de er inaktive i Vero-celler (disse cellene er ikke i stand til å gjøre denne konverteringen av sofosbuvir i pro- legemiddel til aktiv form)11.

Første stadium - vil ha 6 armer med total behandling i 10 dager:

Første trinn Fase II - 6 armer

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Andre trinn Fase II - 4 armer:

1. Best fra første trinn
2. Best fra første trinn + Nest best
3. PbO Best fra første trinn;
4. PbO Best fra første trinn + Pbo Nest best

Fase III - 2 armer:

1. Best fra fase II andre trinn
2. (PbO) Best fra fase 2 andre trinn

Hovedspørsmål: Målet med Coalition IX REVOLUTION-evalueringen er å svare på følgende spørsmål:

• Er antivirale kandidater (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) i stand til å redusere virusmengden av SARS-CoV-2 sammenlignet med placebo hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 med ≤ 9 dager med symptomer?
• Hvilket antiviralt middel alene har best effekt for å redusere virusmengden av SARS-CoV-2 hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 med ≤ 9 dager med symptomer? Og hvilken er den nest mest effektive?
• Er kombinerte antivirale kandidater i stand til å redusere virusmengden av SARS-CoV-2 sammenlignet med antiviral alene og placebo hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 med ≤ 9 dager med symptomer?
• Er isolerte eller kombinerte antivirale kandidater trygge sammenlignet med placebo?
• Forbedrer den antivirale kandidaten alene eller i kombinasjon de kliniske resultatene (dager uten respirasjonsstøtte på 15 dager) sammenlignet med placebo hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 med ≤ 9 dager med symptomer?

Primære/sekundære mål Primære mål Fase II/1. og 2. trinn: Vurder effekten av behandling med antivirale midler alene eller kombinert med hverandre sammenlignet med placebo for å redusere virusmengden av SARS-CoV-2 i nasofaryngeale vattpinneprøver tatt ved baseline ( d0) og dag 3, 6 og 10; Fase III: Evaluer effektiviteten til de beste antivirale midler fra fase II alene eller kombinert sammenlignet med placebo i økende dager uten respirasjonsstøtte definert som antall dager uten oksygen, ikke-invasiv ventilasjon / høystrøms nesekanyle eller mekanisk ventilasjon i løpet av 15 dager .

Sekundære mål

1. Ordinal 7-trinns skala for kliniske utfall på den 15. dagen (1. ikke innlagt på sykehus med gjenopptakelse av normale aktiviteter; 2. ikke innlagt på sykehus, men ikke i stand til å gjenoppta normale aktiviteter; 3. innlagt på sykehus, uten behov for ekstra oksygen; 4. innlagt på sykehus, krever ekstra oksygen; 5. innlagt på sykehus, som krever høystrøms nasal oksygenbehandling, ikke-invasiv mekanisk ventilasjon eller begge deler; 6. innlagt på sykehus, som krever blodoksygenering gjennom membransystemet, invasiv mekanisk ventilasjon eller begge deler; 7. Død);
2. Ordinal 6-trinns skala for kliniske utfall på dag 7 1. ikke innlagt på sykehus; 2. innlagt på sykehus, uten behov for ekstra oksygen; 3. innlagt på sykehus, krever ekstra oksygen; 4. innlagt på sykehus, som krever høystrøms nasal oksygenbehandling, ikke-invasiv mekanisk ventilasjon, eller begge deler; 5. innlagt på sykehus, som krever blodoksygenering gjennom et membransystem, invasiv mekanisk ventilasjon eller begge deler; 6. Død;
3. Dødelighet på 28 dager
4. Dager fri for mekanisk ventilasjon innen 28 dager;
5. Dager ute av sykehus innen 28 dager;
6. Tid til utskrivning, definert som antall dager fra randomisering til utskrivning, innen 28 dager
7. Evaluer ledige dager med pustestøtte på 15 dager for fase II/1 og II/2
8. Grad 2, 3 eller 4 bivirkninger som ikke var til stede ved pasientens innleggelse, definert av Division of AIDS (DAIDS) Tabell for gradering av alvorlighetsgraden av voksne og pediatriske bivirkninger (korrigert versjon 2.1, juli, 2017); 53
9. Evaluere alvorlige bivirkninger (SAE);
10. Vurdere seponering av studiemedikamentrelatert behandling.

Rekruttering og påmelding: Randomiseringslisten vil bli generert elektronisk ved bruk av passende programvare. Randomisering vil bli utført i blokker og stratifisert etter senter. Tildelingsskjulingen vil bli opprettholdt gjennom et sentralisert, automatisert, internettbasert randomiseringssystem, tilgjengelig 24 timer i døgnet. Innlagte pasienter med inklusjonskriteriene vil bli tildelt i et allokeringsforhold på 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 for hver behandlingsgruppe og 1 for placebo) i fase II / 1. Parameteren av interesse for effektbeslutningen vil være sammenligningen av forfallshastighetene (hellingen) av viral belastningslogaritmen fra RT-PCR til COVID-19 i 10 dager mellom behandlingsgruppene sammenlignet med kontrollen (placebo). I 2. stadium vil vi tildele pasienter i forholdet 2:2:1:1 (2 for hver aktiv arm og 1 for hver placebo) og samme statistikk, og sammenligner nå kombinert behandling med behandlingen valgt i fase II/1 og placebo, siden det allerede er kjent at behandlingen av fase II/1 er effektiv for å redusere virusmengden i henhold til de forhåndsdefinerte kriteriene. Så lenge vi har suksess med det primære resultatet av fase II/2, vil fase III fortsette i et tildelingsforhold på 2:1 (2 aktive behandlinger for hver placebo).

Blinding: Dette er en dobbeltblind studie for deltakere av det samme aktive stoffet og forskere. Både deltaker og etterforsker kan etter randomisering vite hvilken medisin de ble tildelt. Imidlertid vil ingen vite om kapselen som skal administreres er aktiv eller placebo, noe som sikrer blinding innenfor den spesifikke gruppen som deltakeren ble tildelt.

Prøvestørrelse og analyse: Totalt 252 pasienter i fase II første stadium (189 i aktive grupper og 63 i placebo) og 189 pasienter totalt i fase II andre stadium (126 i aktive grupper og 63 i placebo). Ved suksess i fase II vil 564 ekstra deltakere rekrutteres i fase 3 (376 i den aktive gruppen og 188 i placebo). Dermed vil vi ved slutten av fase III ha 314 pasienter evaluert i placebogruppen og mellom 439 og 502 pasienter i behandlingsgruppen.