Środki przeciwwirusowe przeciwko zakażeniu COVID-19 (REVOLUTIOn)

Zaplanowaliśmy randomizowane, adaptacyjne, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie, które zostanie przeprowadzone w 3 płynnych etapach. Pierwsze dwa etapy to badania fazy 2, przy czym trzeci etap fazy 3 ma zostać przeprowadzony pod warunkiem powodzenia pierwszego etapu 2 i drugiego etapu 2, w tym skuteczności i bezpieczeństwa.

W szczególności istnieje duże zainteresowanie możliwością łączenia fazy II i fazy III procesu rozwojowego i na tym się tutaj skupiamy. Badania fazy II można traktować jako część etapu uczenia się, w którym ocenia się dobór dawki i odpowiednie grupy terapeutyczne wraz ze wstępnymi wskazaniami ich skutków. Badania fazy III mają zwykle charakter bardziej potwierdzający, w których efekty leczenia wybranych metod leczenia są oceniane w badaniu na pełną skalę. Bezproblemowe badania fazy II/III dotyczą połączenia tych dwóch aspektów w jednym badaniu. Istnieje wyraźna zaleta szybkości polegająca na tym, że dobór dawki i efekty leczenia są oceniane w ramach jednego badania, zamiast ustanawiania oddzielnych badań. Ponadto w analizie wykorzystywane są wszystkie dane dostępne dla wybranej dawki, a nie tylko te z drugiego etapu, co wiąże się ze wzrostem mocy. Oszczędności w liczbie pacjentów uzyskuje się poprzez zastosowanie formy skriningu konkurencyjnych terapii w początkowej fazie i rezygnację z tych, które są nieskuteczne przed zakończeniem badania, kierując się wcześniej ustalonymi przesłankami daremności. Szacunki efektów, przedziały ufności i wartości p wymagają pewnych korekt statystycznych, aby to umożliwić, w przeciwnym razie zostaną one obciążone w kierunku korzyści z leczenia. Ten projekt badania, rozpoczynający się od fazy II, może dać nam schemat leczenia składający się z jednego lub więcej leków przeciwwirusowych o zmienionym przeznaczeniu, który mógłby poprawić wyniki kliniczne osób hospitalizowanych z powodu COVID-19, skracając czas do wyzdrowienia i potrzebę wspomagania oddychania. Zostanie on przeprowadzony w około 60 brazylijskich szpitalach.

Uzasadnienie wyboru leków

• Atazanawir: Atazanawir jest silnym inhibitorem proteazy HIV-1 i nie powoduje znacznej dyslipidemii, jak to obserwowano w przypadku innych inhibitorów proteazy.15 Został zatwierdzony przez FDA 29 stycznia 2015 r.16,17 jako połączenie atazanawiru i kobicystatu. Atazanawir można również łączyć z rytonawirem18. W teście komórkowym bez proteaz atazanawir blokował główną aktywność proteazy SARS-Cov-2 w stężeniu 10 μM. W modelach infekcji wirusowej/replikacji in vitro przeprowadzonych na komórkach Vero, linii komórek ludzkiego nabłonka płuc i pierwotnych ludzkich monocytach, atazanawir hamował replikację SARS-CoV-2; ponadto obniżono indukowane przez wirusa stężenia interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF-α).10 Obecnie żadne badanie kliniczne nie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.com strona internetowa do oceny skutków działania atazanawiru w kontekście COVID-19.
• Daklastawir: Daklataswir jest bezpośrednio działającym lekiem przeciwwirusowym, który hamuje replikację HCV poprzez wiązanie się z N-końcem białka NS5A, wpływając na replikację wirusowego RNA. NS5A jest wielofunkcyjnym białkiem w cyklu replikacyjnym HCV, biorącym udział w rejestracji ciał lipidowych komórki, wiązaniu i replikacji RNA, fosforylacji białek, sygnalizacji komórkowej i antagonizmie szlaków interferonu.19 W badaniu in vitro daklataswir konsekwentnie hamował wytwarzanie cząstek zakaźnych SARS-CoV-2 w komórkach Vero, w linii komórkowej HuH-7 i komórkach Calu-3, z mocą odpowiednio 0,8, 0,6 i 1,1 μM. Daklataswir osiągnął wczesne zdarzenia podczas cyklu replikacji SARS-CoV-2 i zapobiegł indukcji IL-6 i TNF-α, mediatorów zapalnych związanych z burzą cytokin typową dla zakażenia SARS-CoV-2.20
• Sofosbuwir/daklastawir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) jest analogiem nukleotydu skierowanym przeciwko polimerazie NS5B HCV, zatwierdzonym klinicznie z silnym działaniem przeciwwirusowym na wirusa zapalenia wątroby typu C z kilkoma genotypami21. Proponuje się, aby lek mógł być potencjalną opcją w leczeniu COVID-19, zwłaszcza na początku choroby i przed inwazją wirusa w komórkach miąższu płuc, w oparciu o podobieństwo między mechanizmami replikacji HCV i koronawirus22. In vitro sofosbuwir wykazywał wartości EC50 wynoszące 6,2 i 9,5 µM odpowiednio w komórkach HuH-7 (wątrobiak) i Calu-3 (pneumocyty typu II), chociaż był nieaktywny w komórkach Vero (komórki te nie są zdolne do tego przekształcenia sofosbuwir w pro- leku do postaci aktywnej)11.

Pierwszy etap - będzie miał 6 ramion z całkowitym leczeniem przez 10 dni:

Etap pierwszy Faza II - 6 ramion

1. Atazanawir (ATV)
2. Daklataswir (DCV)
3. Sofusbuwir + Daklataswir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Drugi etap Faza II - 4 ramiona:

1. Najlepiej z pierwszego etapu
2. Najlepszy z pierwszego etapu + Drugi najlepszy
3. PbO Best z pierwszego etapu;
4. PbO Najlepszy z pierwszego etapu + Pbo Drugi najlepszy

Faza III - 2 ramiona:

1. Najlepsze z II etapu II etapu
2. (PbO) Najlepsze z drugiego etapu fazy 2

Główne pytania: Celem ewaluacji Koalicji IX REWOLUCJA jest udzielenie odpowiedzi na następujące pytania:

• Czy kandydaci na leki przeciwwirusowe (atazawir, daklataswir/sofosbuwir) są w stanie zmniejszyć miano wirusa SARS-CoV-2 w porównaniu z placebo u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 z objawami trwającymi ≤ 9 dni?
• Który sam lek przeciwwirusowy ma najlepsze działanie w zmniejszaniu wiremii SARS-CoV-2 u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 z ≤ 9 dniami objawów? A który jest drugim najskuteczniejszym?
• Czy kandydaci na złożone leki przeciwwirusowe są w stanie zmniejszyć miano wirusa SARS-CoV-2 w porównaniu z samym lekiem przeciwwirusowym i placebo u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 z objawami trwającymi ≤ 9 dni?
• Czy izolowane lub złożone kandydaci przeciwwirusowi są bezpieczni w porównaniu z placebo?
• Czy kandydat na lek przeciwwirusowy sam lub w połączeniu poprawia wyniki kliniczne (dni bez wspomagania oddychania w ciągu 15 dni) w porównaniu z placebo u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 z objawami trwającymi ≤ 9 dni?

Cele nadrzędne/drugorzędne Cele nadrzędne Faza II/ I i II etap: Ocena wpływu leczenia lekami przeciwwirusowymi pojedynczo lub w połączeniu ze sobą w porównaniu z placebo na zmniejszenie miana wirusa SARS-CoV-2 w próbkach wymazu z nosogardzieli pobranych na początku badania ( d0) i dni 3, 6 i 10; Faza III: Ocena skuteczności najlepszych leków przeciwwirusowych z fazy II, samych lub złożonych, w porównaniu z placebo w rosnącej liczbie dni bez wspomagania oddychania, zdefiniowanych jako liczba dni bez tlenu, wentylacji nieinwazyjnej / kaniuli do nosa o wysokim przepływie lub wentylacji mechanicznej w ciągu 15 dni .

Cele drugorzędne

1. Porządkowa 7-stopniowa skala wyników klinicznych w 15 dniu (1. nie hospitalizowany z wznowieniem normalnej aktywności; 2. nie hospitalizowany, ale niezdolny do podjęcia normalnej aktywności; 3. hospitalizowany, bez konieczności podawania dodatkowego tlenu; 4. hospitalizowany, wymagający dodatkowego tlenu; 5. hospitalizowany, wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej, nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej lub obu tych czynności; 6. hospitalizowany, wymagający utlenowania krwi przez system membranowy, inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub obu; 7. Śmierć);
2. Porządkowa 6-stopniowa skala wyników klinicznych w 7. dobie 1. nie hospitalizowany; 2. hospitalizowany, bez konieczności podawania dodatkowego tlenu; 3. hospitalizowany, wymagający dodatkowego tlenu; 4. hospitalizowany, wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej, nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej lub obu tych czynności; 5. hospitalizowany, wymagający utlenowania krwi przez system membranowy, inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub obu; 6. Śmierć;
3. Śmiertelność w 28 dni
4. Dni wolne od wentylacji mechanicznej w ciągu 28 dni;
5. Dni poza szpitalem w ciągu 28 dni;
6. Czas do wypisu, zdefiniowany jako liczba dni od randomizacji do wypisu, w ciągu 28 dni
7. Oceń bezpłatne dni wspomagania oddychania w ciągu 15 dni dla fazy II/1 i II/2
8. Zdarzenia niepożądane 2., 3. lub 4. stopnia, które nie występowały przy przyjęciu pacjenta, określone przez Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (poprawiona wersja 2.1, lipiec 2017 r.); 53
9. Oceń poważne zdarzenia niepożądane (SAE);
10. Ocenić przerwanie leczenia związanego z badanym lekiem.

Rekrutacja i rejestracja: Lista randomizacyjna zostanie wygenerowana elektronicznie przy użyciu odpowiedniego oprogramowania. Randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach i podzielona na warstwy według centrum. Ukrywanie przydziału będzie utrzymywane za pośrednictwem scentralizowanego, zautomatyzowanego internetowego systemu losowania, dostępnego 24 godziny na dobę. Pacjenci hospitalizowani spełniający kryteria włączenia zostaną przydzieleni w stosunku alokacji 3:3:3:1:1:1 (3 dla każdej grupy leczenia i 1 dla grupy placebo) w fazie II/1. Parametrem będącym przedmiotem zainteresowania przy podejmowaniu decyzji o skuteczności będzie porównanie szybkości zaniku (nachylenia) logarytmu miana wirusa z RT-PCR do COVID-19 w ciągu 10 dni między grupami leczonymi w porównaniu z grupą kontrolną (placebo). W II etapie będziemy przydzielać pacjentów w stosunku 2:2:1:1 (2 na każde ramię aktywne i po 1 na każde placebo) i tą samą statystyką, porównując teraz leczenie skojarzone z leczeniem wybranym w fazie II/1 i placebo, ponieważ wiadomo już, że leczenie fazy II/1 jest skuteczne w zmniejszaniu miana wirusa zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami. Tak długo, jak osiągniemy sukces w zakresie pierwotnego wyniku fazy II/2, faza III będzie przebiegać w stosunku alokacji 2: 1 (2 aktywne zabiegi na każde placebo).

Zaślepienie: Jest to podwójnie ślepe badanie dla uczestników tego samego aktywnego leku i badaczy. Zarówno uczestnik, jak i badacz mogą wiedzieć, po randomizacji, do jakiego leku zostali przydzieleni. Jednak nikt nie będzie wiedział, czy kapsułka, która ma być podana, jest aktywna, czy placebo, zapewniając zaślepienie w tej konkretnej grupie, do której przydzielono uczestnika.

Wielkość próby i analiza: łącznie 252 pacjentów w pierwszym etapie II fazy (189 w grupach aktywnych i 63 w grupie placebo) i łącznie 189 pacjentów w drugim etapie II fazy (126 w grupach aktywnych i 63 w grupie placebo). W przypadku sukcesu w fazie II, 564 dodatkowych uczestników zostanie zrekrutowanych w fazie 3 (376 w grupie aktywnej i 188 w grupie placebo). Tak więc pod koniec fazy III będziemy mieli ocenianych 314 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i od 439 do 502 pacjentów w grupie leczonej.