Antivirala medel mot COVID-19-infektion (REVOLUTIOn)

Vi har planerat en randomiserad, adaptiv, placebokontrollerad, dubbelblind studie som ska genomföras i 3 sömlösa steg. De två första stegen är fas 2-studier med ett tredje steg fas 3 som ska genomföras under förutsättning att de första fas 2 och andra fas 2 stegen, inklusive effekt och säkerhet, lyckas.

Speciellt finns det ett stort intresse för möjligheten att kombinera fas II och fas III i utvecklingsprocessen och detta är fokus här. Fas II-studier kan ses som en del av inlärningsstadiet där dosval och lämpliga behandlingsgrupper utvärderas tillsammans med initiala indikationer på deras effekter. Fas III-studier är vanligtvis mer bekräftande till sin natur där behandlingseffekterna av de utvalda behandlingarna bedöms i ett fullskaligt försök. Sömlösa fas II/III-studier handlar om att kombinera dessa två aspekter till ett enda försök. Det finns tydliga fördelar med snabbhet i och med att dosval och behandlingseffekter bedöms inom ett enda försök snarare än att etablera separata försök. Dessutom används all tillgänglig data för den valda dosen i analysen snarare än bara de från det andra steget med en åtföljande effektökning. Besparingen i antalet patienter uppnås genom att tillämpa en form av screening av konkurrerande behandlingar i inledningsfasen och överge de som är ineffektiva innan studiens slut efter på förhand fastställda meningslösa premisser. Effektuppskattningar, konfidensintervall och p-värden behöver vissa statistiska justeringar för att möjliggöra detta, annars kommer de att vara partiska mot en fördel med behandlingen. Denna studiedesign, som börjar med en fas II, skulle kunna ge oss en behandlingsregim som består av ett eller flera återanvända antivirala läkemedel som kan förbättra de kliniska resultaten för dem som är inlagda på sjukhus med covid-19, vilket minskar tiden till återhämtning och behovet av andningsstöd. Det kommer att genomföras på ett 60-tal brasilianska sjukhus.

Val av droger motivering

• Atazanavir: Atazanavir är en potent hämmare av HIV-1-proteas och är inte associerad med signifikant dyslipidemi, som observerats med andra proteashämmare.15 Det godkändes av FDA den 29 januari 201516,17 som en kombination av atazanavir och kobicistat. Atazanavir kan också kombineras med ritonavir18. I en proteasfri cellanalys blockerade atazanavir den huvudsakliga proteasaktiviteten hos SARS-Cov-2 vid en koncentration av 10 μM. I in vitro-modeller av virusinfektion/replikation utförda på Vero-celler, en human pulmonell epitelcellinje och primära humana monocyter, hämmade atazanavir SARS-CoV-2-replikation; dessutom reducerades koncentrationerna av interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktortyp alfa (TNF-α) inducerade av viruset.10 För närvarande finns ingen klinisk studie registrerad på ClinicalTrials.com webbplats för att bedöma effekterna av atazanavir i samband med covid-19.
• Daclastavir: Daclatasvir är ett direktverkande antiviralt medel som hämmar HCV-replikation genom att binda till N-terminalen av NS5A-proteinet, vilket påverkar viral RNA-replikation. NS5A är ett multifunktionellt protein i HCV-replikationscykeln, involverat i registreringen av celllipidkroppar, RNA-bindning och replikering, proteinfosforylering, cellsignalering och antagonism av interferonvägar.19 I en in vitro-studie hämmade daclatasvir konsekvent produktionen av SARS-CoV-2-infektiösa partiklar i Vero-celler, i HuH-7-cellinjen och i Calu-3-celler, med styrkor på 0,8, 0,6 respektive 1,1 μM. Daclatasvir nådde tidiga händelser under replikationscykeln av SARS-CoV-2 och förhindrade induktionen av IL-6 och TNF-α, inflammatoriska mediatorer associerade med cytokinstormen som är typisk för SARS-CoV-2-infektion.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) är en nukleotidanalog riktad mot HCV NS5B-polymeras, kliniskt godkänd med potenta antivirala effekter på hepatit C-virus med flera genotyper21. Det föreslås att läkemedlet kan vara ett potentiellt alternativ vid behandling av COVID-19, särskilt i början av sjukdomen och före invasionen av viruset i cellerna i lungparenkymet, baserat på likheten mellan replikationsmekanismerna för HCV och coronavirus22. In vitro visade sofosbuvir EC50-värden på 6,2 och 9,5 µM i HuH-7 (hepatom) respektive Calu-3 (typ II pneumocyter) celler, även om de är inaktiva i Vero-celler (dessa celler kan inte göra denna omvandling av sofosbuvir i pro- läkemedel till aktiv form)11.

Första steget - kommer att ha 6 armar med total behandling i 10 dagar:

Första steget Fas II - 6 armar

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Andra steget Fas II - 4 armar:

1. Bäst från första etappen
2. Bäst från första etappen + Näst bäst
3. PbO Bäst från första steget;
4. PbO Bäst från första steg + Pbo Näst bäst

Fas III - 2 armar:

1. Bäst från fas II andra steg
2. (PbO) Bäst från fas 2 andra steg

Huvudfrågor: Syftet med utvärderingen av Coalition IX REVOLUTION är att svara på följande frågor:

• Kan antivirala kandidater (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) minska virusmängden av SARS-CoV-2 jämfört med placebo hos patienter inlagda på sjukhus med covid-19 med ≤ 9 dagars symtom?
• Vilken antiviral ensam har bäst effekt för att minska virusmängden av SARS-CoV-2 hos patienter inlagda med covid-19 med ≤ 9 dagars symtom? Och vilken är den näst mest effektiva?
• Kan kombinerade antivirala kandidater minska virusmängden av SARS-CoV-2 jämfört med enbart antivirala läkemedel och placebo hos patienter inlagda på sjukhus med COVID-19 med ≤ 9 dagars symtom?
• Är isolerade eller kombinerade antivirala kandidater säkra jämfört med placebo?
• Förbättrar den antivirala kandidaten ensam eller i kombination kliniska resultat (dagar fria från andningsstöd på 15 dagar) jämfört med placebo hos patienter inlagda på sjukhus med COVID-19 med ≤ 9 dagars symtom?

Primära/sekundära mål Primära mål Fas II/1:a och 2:a stadierna: Bedöm effekten av behandling med antivirala läkemedel ensamma eller i kombination med varandra jämfört med placebo för att minska virusmängden av SARS-CoV-2 i nasofaryngeala pinnprover som erhållits vid baslinjen ( d0) och dagarna 3, 6 och 10; Fas III: Utvärdera effektiviteten av de bästa antivirala läkemedlen från Fas II ensamma eller kombinerade jämfört med placebo under ökande dagar fria från andningsstöd definierat som antalet dagar utan syre, icke-invasiv ventilation/högflödes näskanyl eller mekanisk ventilation under 15 dagar .

Sekundära mål

1. Ordinal 7-stegsskala för kliniska resultat på den 15:e dagen (1. inte inlagd på sjukhus med återupptagande av normala aktiviteter; 2. inte inlagd på sjukhus, men oförmögen att återuppta normala aktiviteter; 3. inlagd på sjukhus, utan behov av extra syre; 4. inlagd på sjukhus, som kräver extra syre; 5. inlagd på sjukhus, som kräver högflödesbehandling med nasal syrgas, icke-invasiv mekanisk ventilation eller båda; 6. inlagd på sjukhus, som kräver blodsyresättning genom membransystemet, invasiv mekanisk ventilation eller båda; 7. Död);
2. Ordinal 6-stegsskala för kliniska resultat dag 7 1. inte inlagd på sjukhus; 2. inlagd på sjukhus, utan behov av extra syre; 3. inlagd på sjukhus, som kräver extra syre; 4. inlagd på sjukhus, som kräver högflödesbehandling med nasal syrgas, icke-invasiv mekanisk ventilation eller båda; 5. inlagd på sjukhus, som kräver blodsyresättning genom ett membransystem, invasiv mekanisk ventilation eller båda; 6. Död;
3. Dödlighet på 28 dagar
4. Dagar fria från mekanisk ventilation inom 28 dagar;
5. Dagar utanför sjukhus inom 28 dagar;
6. Tid till utskrivning, definierat som antalet dagar från randomisering till utskrivning, inom 28 dagar
7. Utvärdera lediga dagar med andningsstöd på 15 dagar för fas II/1 och II/2
8. Biverkningar av grad 2, 3 eller 4 som inte fanns vid patientens inläggning, definierade av Division of AIDS (DAIDS) Tabell för gradering av allvarlighetsgraden av vuxna och pediatriska biverkningar (korrigerad version 2.1, juli 2017); 53
9. Utvärdera allvarliga biverkningar (SAE);
10. Utvärdera avbrytande av studieläkemedelsrelaterad behandling.

Rekrytering och registrering: Randomiseringslistan kommer att genereras elektroniskt med hjälp av lämplig programvara. Randomisering kommer att utföras i block och stratifieras efter centrum. Tilldelningsdöljandet kommer att upprätthållas genom ett centraliserat, automatiserat, internetbaserat randomiseringssystem, tillgängligt 24 timmar om dygnet. Inlagda patienter med inklusionskriterierna kommer att tilldelas i ett allokeringsförhållande 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 för varje behandlingsgrupp och 1 för placebo) i fas II/1. Parametern av intresse för effektbeslutet kommer att vara jämförelsen av sönderfallshastigheterna (lutningen) för viral belastningslogaritmen från RT-PCR till COVID-19 under 10 dagar mellan behandlingsgrupperna i jämförelse med kontrollen (placebo). I det andra stadiet kommer vi att tilldela patienter i förhållandet 2: 2: 1: 1 (2 för varje aktiv arm och 1 för varje placebo) och samma statistik, och nu jämför vi kombinerad behandling med behandlingen som valts i fas II/1 och placebo, eftersom det redan är känt att behandlingen av fas II/1 är effektiv för att minska virusmängden enligt de i förväg angivna kriterierna. Så länge vi har framgång med det primära resultatet av Fas II/2, kommer Fas III att fortsätta i ett tilldelningsförhållande på 2:1 (2 aktiva behandlingar för varje placebo).

Blindning: Detta är en dubbelblind studie för deltagare av samma aktiva läkemedel och forskare. Både deltagare och utredare kan efter randomisering veta vilken medicin de tilldelats. Ingen kommer dock att veta om kapseln som ska administreras är aktiv eller placebo, vilket säkerställer blindning inom den specifika grupp som deltagaren tilldelades.

Provstorlek och analys: 252 patienter totalt i fas II första stadiet (189 i aktiva grupper och 63 i placebo) och 189 patienter totalt i fas II andra stadie (126 i aktiva grupper och 63 i placebo). Vid framgång i fas II kommer ytterligare 564 deltagare att rekryteras i fas 3 (376 i den aktiva gruppen och 188 i placebo). I slutet av fas III kommer vi alltså att ha 314 patienter utvärderade i placebogruppen och mellan 439 och 502 patienter i behandlingsgruppen.