Antiviraaliset aineet COVID-19-infektiota vastaan (REVOLUTIOn)

Olemme suunnitelleet satunnaistetun, mukautuvan, lumekontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen, joka suoritetaan kolmessa saumattomassa vaiheessa. Kaksi ensimmäistä vaihetta ovat vaiheen 2 tutkimuksia, joista kolmannen vaiheen vaihe 3 on suoritettava ensimmäisen vaiheen 2 ja toisen vaiheen 2 onnistumisen ehdolla, mukaan lukien tehokkuus ja turvallisuus.

Erityisesti on suuri kiinnostus mahdollisuus yhdistää kehitysprosessin vaiheen II ja vaiheen III vaiheet ja tämä on tässä painopiste. Vaiheen II kokeet voidaan ajatella osana oppimisvaihetta, jossa annoksen valintaa ja sopivia hoitoryhmiä arvioidaan yhdessä niiden vaikutusten alustavien indikaatioiden kanssa. Vaiheen III kokeet ovat yleensä luonteeltaan vahvempia, joissa valittujen hoitojen hoitovaikutuksia arvioidaan täysimittaisessa tutkimuksessa. Saumattomat vaiheen II/III kokeet liittyvät näiden kahden näkökohdan yhdistämiseen yhdeksi kokeeksi. Nopeudella on selkeät edut siinä, että annoksen valinta ja hoidon vaikutukset arvioidaan yhdessä kokeessa sen sijaan, että perustettaisiin erillisiä kokeita. Lisäksi analyysissä käytetään kaikkia valitulle annokselle saatavilla olevia tietoja eikä vain toisesta vaiheesta saatuja tietoja, joista seuraa tehonlisäys. Potilasmäärän säästö saavutetaan soveltamalla alkuvaiheessa kilpailevien hoitojen seulontamuotoa ja luopumalla tehottomuudesta ennen tutkimuksen loppua ennalta vahvistettujen turha-oletusten perusteella. Vaikutusestimaatit, luottamusvälit ja p-arvot vaativat joitain tilastollisia mukautuksia tämän mahdollistamiseksi, muuten ne painottuvat hoidon hyötyyn. Tämä tutkimussuunnitelma, joka alkaa vaiheesta II, voisi antaa meille hoito-ohjelman, joka koostuu yhdestä tai useammasta uudelleen käytettävästä viruslääkkeestä, joka voisi parantaa COVID-19-sairaalaan joutuneiden kliinisiä tuloksia ja lyhentää toipumisaikaa ja hengitystuen tarvetta. Se suoritetaan noin 60 brasilialaisessa sairaalassa.

Lääkkeiden valinta perustelut

• Atatsanaviiri: Atatsanaviiri on voimakas HIV-1-proteaasin estäjä, eikä siihen liity merkittävää dyslipidemiaa, kuten muilla proteaasinestäjillä on havaittu.15 FDA hyväksyi sen 29. tammikuuta 201516,17 atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmänä. Atatsanaviiri voidaan myös yhdistää ritonaviirin kanssa18 Proteaasivapaassa solumäärityksessä atatsanaviiri esti SARS-Cov-2:n pääproteaasiaktiivisuuden pitoisuudella 10 µM. Virusinfektion/replikaation in vitro -malleissa, jotka suoritettiin Vero-soluilla, ihmisen keuhkojen epiteelisolulinjalla ja ihmisen primaarisilla monosyyteillä, atatsanaviiri esti SARS-CoV-2-replikaation; lisäksi viruksen indusoimat interleukiini 6:n (IL-6) ja tuumorinekroositekijätyypin alfan (TNF-α) pitoisuudet pienenivät.10 Tällä hetkellä ClinicalTrials.com-sivustolla ei ole rekisteröity kliinistä tutkimusta verkkosivusto atatsanaviirin vaikutusten arvioimiseksi COVID-19:n yhteydessä.
• Daklastaviiri: Daclatasvir on suoravaikutteinen viruslääke, joka estää HCV:n replikaatiota sitoutumalla NS5A-proteiinin N-päähän, mikä vaikuttaa viruksen RNA:n replikaatioon. NS5A on monitoiminen proteiini HCV:n replikaatiosyklissä, ja se osallistuu solulipidikappaleiden rekisteröintiin, RNA:n sitoutumiseen ja replikaatioon, proteiinien fosforylaatioon, solujen signalointiin ja interferonireittien antagonismiin. In vitro -tutkimuksessa daclatasvir esti johdonmukaisesti SARS-CoV-2-tarttuvien hiukkasten tuotantoa Vero-soluissa, HuH-7-solulinjassa ja Calu-3-soluissa tehokkuudella 0,8, 0,6 ja 1,1 µM. Daclatasvir saavutti varhaiset tapahtumat SARS-CoV-2:n replikaatiosyklin aikana ja esti SARS-CoV-2-infektiolle tyypilliseen sytokiinimyrskyyn liittyvien tulehdusvälittäjien IL-6:n ja TNF-α:n induktion.20
• Sofosbuviiri/daklastaviiri:

Sofosbuvir (SOVALDI®) on HCV NS5B -polymeraasia vastaan ​​suunnattu nukleotidianalogi, joka on kliinisesti hyväksytty ja jolla on voimakkaita antiviraalisia vaikutuksia hepatiitti C -virukseen, jolla on useita genotyyppejä21. Lääkkeen ehdotetaan olevan mahdollinen vaihtoehto COVID-19:n hoidossa erityisesti taudin alussa ja ennen viruksen tunkeutumista keuhkojen parenkyymin soluihin perustuen HCV:n replikaatiomekanismien samankaltaisuuteen. ja koronavirus22. In vitro sofosbuviiri osoitti EC50-arvot 6,2 ja 9,5 µM HuH-7 (hepatooma) ja Calu-3 (tyypin II pneumosyytit) soluissa, vaikka se oli inaktiivinen Vero-soluissa (nämä solut eivät pysty muuttamaan sofosbuviiria pro- lääkkeestä aktiiviseen muotoon)11.

Ensimmäinen vaihe - on 6 käsivartta ja kokonaishoito 10 päivän ajan:

Ensimmäinen vaihe Vaihe II - 6 kättä

1. Atatsanaviiri (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Plasebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Toinen vaihe Vaihe II - 4 kättä:

1. Parasta ensimmäisestä vaiheesta lähtien
2. Paras ensimmäisestä vaiheesta + toiseksi paras
3. PbO Paras ensimmäisestä vaiheesta;
4. PbO Paras ensimmäisestä vaiheesta + Pbo Toiseksi paras

Vaihe III - 2 kättä:

1. Paras vaiheen II toisesta vaiheesta
2. (PbO) Paras vaiheen 2 toisesta vaiheesta

Pääkysymykset: Coalition IX REVOLUTION -arvioinnin tavoitteena on vastata seuraaviin kysymyksiin:

• Pystyvätkö viruslääkekandidaatit (atatsaviiri, daklatasvir/sofosbuvir) vähentämään SARS-CoV-2:n viruskuormaa lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19:n vuoksi ja joiden oireita on ollut ≤ 9 päivää?
• Mikä viruslääke yksinään vähentää parhaiten SARS-CoV-2-viruskuormaa potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19-taudin vuoksi ja joiden oireita on ≤ 9 päivää? Ja mikä on toiseksi tehokkain?
• Pystyvätkö yhdistetyt antiviraaliset ehdokkaat vähentämään SARS-CoV-2:n viruskuormaa verrattuna pelkkään antiviraaliseen lääkkeeseen ja lumelääkkeeseen potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19:n vuoksi ja oireiden kesto on ≤ 9 päivää?
• Ovatko yksittäiset tai yhdistetyt viruslääkekandidaatit turvallisia lumelääkkeeseen verrattuna?
• Parantaako viruslääkettä yksinään tai yhdistelmänä kliinisiä tuloksia (päiviä ilman hengitystukea 15 päivässä) verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19-taudin vuoksi ja joiden oireita on ollut ≤ 9 päivää?

Ensisijaiset/toissijaiset tavoitteet Ensisijaiset tavoitteet Vaihe II/ 1. ja 2. vaihe: Arvioi viruslääkkeillä yksinään tai toisiinsa yhdistettyjen hoidon vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna SARS-CoV-2-viruskuorman vähentämisessä lähtötilanteessa otetuissa nenänielun vanupuikkonäytteissä ( d0) ja päivät 3, 6 ja 10; Vaihe III: Arvioi parhaiden faasin II viruslääkkeiden tehokkuus lumelääkkeeseen verrattuna lisääntyvinä päivinä ilman hengitystukea, mikä määritellään päivien lukumääränä ilman happea, non-invasiivista ventilaatiota / korkean virtauksen nenäkanyylia tai mekaanista ventilaatiota 15 päivässä .

Toissijaiset tavoitteet

1. Tavallinen 7-vaiheinen asteikko kliinisille tuloksille 15. päivänä (1. ei ole sairaalahoidossa normaalin toiminnan jatkamisen jälkeen; 2. ei ole sairaalahoidossa, mutta ei pysty jatkamaan normaalia toimintaansa; 3. sairaalahoidossa ilman lisähappea; 4. sairaalahoidossa, joka tarvitsee lisähappea; 5. sairaalahoidossa, joka vaatii korkean virtauksen nenän happihoitoa, ei-invasiivista mekaanista ventilaatiota tai molempia; 6. sairaalahoidossa, joka vaatii veren hapetusta kalvojärjestelmän kautta, invasiivista mekaanista ventilaatiota tai molempia; 7. Kuolema);
2. Tavallinen 6-vaiheinen asteikko kliinisille tuloksille päivänä 7 1. ei sairaalassa; 2. sairaalahoidossa ilman lisähappea; 3. sairaalahoidossa, joka tarvitsee lisähappea; 4. sairaalahoidossa, joka vaatii korkean virtauksen nenän happihoitoa, ei-invasiivista mekaanista ventilaatiota tai molempia; 5. sairaalahoidossa, joka vaatii veren hapetusta kalvojärjestelmän kautta, invasiivista mekaanista ventilaatiota tai molempia; 6. Kuolema;
3. Kuolleisuus 28 päivässä
4. Päiviä ilman koneellista ilmanvaihtoa 28 päivän sisällä;
5. Päiviä sairaalasta 28 päivän sisällä;
6. Kotiutusaika, joka määritellään päivien lukumääränä satunnaistamisesta kotiutukseen 28 päivän sisällä
7. Arvioi vapaita hengitystukipäiviä 15 päivässä vaiheille II/1 ja II/2
8. Asteen 2, 3 tai 4 haittatapahtumat, joita ei esiintynyt potilaan vastaanoton yhteydessä ja jotka on määritelty AIDS-jaoston (DAIDS) taulukossa aikuisten ja lasten haittatapahtumien vakavuuden arvioimiseksi (korjattu versio 2.1, heinäkuu 2017); 53
9. Arvioi vakavat haittatapahtumat (SAE);
10. Arvioi tutkimuslääkkeisiin liittyvän hoidon keskeyttäminen.

Rekrytointi ja ilmoittautuminen: Satunnaistuslista luodaan sähköisesti käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa. Satunnaistaminen suoritetaan lohkoissa ja kerrostetaan keskustan mukaan. Myönnyksen salailua ylläpidetään keskitetyn, automatisoidun, Internet-pohjaisen satunnaistusjärjestelmän avulla, joka on käytettävissä 24 tuntia vuorokaudessa. Sairaalapotilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, jaetaan jakosuhteessa 3:3:3:1:1:1 (3 kuhunkin hoitoryhmään ja 1 lumelääkkeeseen) vaiheessa II/1. Kiinnostava parametri tehoa koskevassa päätöksessä on viruskuorman logaritmin heikkenemisnopeuksien (kaltevuus) vertailu RT-PCR:stä COVID-19:ään 10 päivän aikana hoitoryhmien välillä verrattuna kontrolliin (plasebo). Toisessa vaiheessa jaamme potilaat suhteessa 2:2:1:1 (2 jokaiseen aktiiviseen haaraan ja 1 jokaiseen lumelääkkeeseen) ja samassa tilastossa, vertaamalla nyt yhdistelmähoitoa vaiheessa II / 1 valittuun hoitoon ja lumelääkettä, koska tiedetään jo, että vaiheen II/1 hoito on tehokas viruskuorman vähentämisessä ennalta määriteltyjen kriteerien mukaisesti. Niin kauan kuin onnistumme faasin II/2 ensisijaisessa tuloksessa, vaihe III etenee 2:1-allokaatiosuhteessa (2 aktiivista hoitoa kutakin lumelääkettä kohden).

Sokkoutus: Tämä on kaksoissokkotutkimus saman aktiivisen lääkkeen osallistujille ja tutkijoille. Sekä osallistuja että tutkija voivat satunnaistamisen jälkeen tietää, mihin lääkkeisiin heidät on määrätty. Kukaan ei kuitenkaan tiedä, onko annettava kapseli aktiivinen vai lumelääke, mikä varmistaa sokeutumisen siinä tietyssä ryhmässä, johon osallistuja oli allokoitu.

Otoskoko ja analyysi: yhteensä 252 potilasta vaiheen II ensimmäisessä vaiheessa (189 aktiivisissa ryhmissä ja 63 lumelääkettä saaneissa) ja yhteensä 189 potilasta vaiheen II toisessa vaiheessa (126 aktiivisissa ryhmissä ja 63 lumelääkettä saaneissa). Jos vaihe II onnistuu, 564 osallistujaa rekrytoidaan vaiheeseen 3 (376 aktiivisessa ryhmässä ja 188 lumelääkkeessä). Näin ollen vaiheen III lopussa meillä on 314 potilasta arvioituna lumeryhmässä ja 439–502 potilasta hoitoryhmässä.