Antivirale Mittel gegen COVID-19-Infektion (REVOLUTIOn)

Wir haben eine randomisierte, adaptive, placebokontrollierte Doppelblindstudie geplant, die in 3 nahtlosen Phasen durchgeführt werden soll. Die ersten beiden Phasen sind Phase-2-Studien mit einer dritten Phase, Phase 3, die abhängig vom Erfolg der ersten Phase 2 und der zweiten Phase 2 durchgeführt wird, einschließlich Wirksamkeit und Sicherheit.

Insbesondere die Möglichkeit, die Phasen Phase II und Phase III des Entwicklungsprozesses zu kombinieren, ist auf großes Interesse gestoßen und steht hier im Fokus. Phase-II-Studien können als Teil der Lernphase betrachtet werden, in der die Dosisauswahl und geeignete Behandlungsgruppen zusammen mit ersten Hinweisen auf ihre Wirkung bewertet werden. Phase-III-Studien sind in der Regel eher konfirmatorischer Natur, wenn die Behandlungseffekte der ausgewählten Behandlungen in einer umfassenden Studie bewertet werden. Nahtlose Phase-II/III-Studien zielen darauf ab, diese beiden Aspekte in einer einzigen Studie zu kombinieren. Es gibt eindeutige Vorteile der Geschwindigkeit, da die Dosisauswahl und die Behandlungseffekte innerhalb einer einzigen Studie bewertet werden, anstatt separate Studien durchzuführen. Außerdem werden alle für die gewählte Dosis verfügbaren Daten in die Analyse einbezogen und nicht nur die Daten aus der zweiten Stufe mit entsprechendem Leistungsgewinn. Die Einsparungen bei der Patientenzahl werden erreicht, indem in der Anfangsphase eine Art Screening konkurrierender Behandlungen angewendet wird und diejenigen, die unwirksam sind, vor dem Ende der Studie nach vorab festgelegten Prämissen der Vergeblichkeit aufgegeben werden. Effektschätzer, Konfidenzintervalle und p-Werte erfordern einige statistische Anpassungen, um dies zu ermöglichen, da sie sonst in Richtung eines Nutzens der Behandlung verzerrt werden. Dieses Studiendesign, das mit einer Phase II beginnt, könnte uns ein Behandlungsschema liefern, das aus einem oder mehreren umfunktionierten antiviralen Medikamenten besteht, die die klinischen Ergebnisse von Patienten verbessern könnten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wodurch die Zeit bis zur Genesung und der Bedarf an Atemunterstützung verringert werden. Sie wird in etwa 60 brasilianischen Krankenhäusern durchgeführt.

Auswahl der Medikamente Begründung

• Atazanavir: Atazanavir ist ein starker Inhibitor der HIV-1-Protease und wird nicht mit einer signifikanten Dyslipidämie in Verbindung gebracht, wie dies bei anderen Protease-Inhibitoren beobachtet wurde.15 Es wurde von der FDA am 29. Januar 201516,17 als Kombination von Atazanavir und Cobicistat zugelassen. Atazanavir kann auch mit Ritonavir kombiniert werden18 In einem proteasefreien Zellassay blockierte Atazanavir die Hauptproteaseaktivität von SARS-Cov-2 bei einer Konzentration von 10 μM. In In-vitro-Modellen der viralen Infektion/Replikation, die an Vero-Zellen, einer menschlichen Lungenepithel-Zelllinie und primären menschlichen Monozyten, durchgeführt wurden, hemmte Atazanavir die SARS-CoV-2-Replikation; außerdem waren die durch das Virus induzierten Konzentrationen von Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor Typ alpha (TNF-α) verringert.10 Derzeit ist keine klinische Studie auf ClinicalTrials.com registriert Website zur Bewertung der Auswirkungen von Atazanavir im Zusammenhang mit COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir ist ein direkt wirkendes antivirales Mittel, das die HCV-Replikation hemmt, indem es an den N-Terminus des NS5A-Proteins bindet und so die virale RNA-Replikation beeinflusst. NS5A ist ein multifunktionales Protein im HCV-Replikationszyklus, das an der Aufnahme von Zelllipidkörpern, RNA-Bindung und -Replikation, Proteinphosphorylierung, Zellsignalisierung und Antagonismus von Interferonwegen beteiligt ist.19 In einer In-vitro-Studie hemmte Daclatasvir durchgängig die Produktion von infektiösen SARS-CoV-2-Partikeln in Vero-Zellen, in der HuH-7-Zelllinie und in Calu-3-Zellen mit Potenzen von 0,8, 0,6 bzw. 1,1 μM. Daclatasvir erreichte frühe Ereignisse während des Replikationszyklus von SARS-CoV-2 und verhinderte die Induktion von IL-6 und TNF-α, Entzündungsmediatoren, die mit dem für eine SARS-CoV-2-Infektion typischen Zytokinsturm assoziiert sind.20
• Sofosbuvir/Daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) ist ein gegen die HCV-NS5B-Polymerase gerichtetes Nukleotidanalogon, das klinisch zugelassen ist und eine starke antivirale Wirkung auf das Hepatitis-C-Virus mit mehreren Genotypen hat21. Es wird vorgeschlagen, dass das Medikament aufgrund der Ähnlichkeit zwischen den Replikationsmechanismen von HCV eine mögliche Option bei der Behandlung von COVID-19 sein könnte, insbesondere zu Beginn der Krankheit und vor dem Eindringen des Virus in die Zellen des Lungenparenchyms und Coronavirus22. In vitro zeigte Sofosbuvir EC50-Werte von 6,2 und 9,5 µM in HuH-7- (Hepatom) bzw. Calu-3- (Typ-II-Pneumozyten) Zellen, obwohl es in Vero-Zellen inaktiv ist (diese Zellen sind nicht in der Lage, diese Umwandlung von Sofosbuvir in das Pro- Medikament in aktive Form)11.

Erste Stufe – 6 Arme mit Gesamtbehandlung für 10 Tage:

Erste Stufe Phase II - 6 Arme

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Zweite Stufe Phase II - 4 Arme:

1. Am besten ab der ersten Stufe
2. Bester aus der ersten Stufe + Zweitbester
3. PbO Best von der ersten Stufe;
4. PbO Bester aus der ersten Stufe + Pbo Zweitbester

Phase III - 2 Arme:

1. Am besten aus der zweiten Stufe der Phase II
2. (PbO) Beste aus Phase 2, zweite Stufe

Hauptfragen: Das Ziel der Bewertung von Coalition IX REVOLUTION ist die Beantwortung der folgenden Fragen:

• Sind antivirale Kandidaten (Atazavir, Daclatasvir/Sofosbuvir) in der Lage, die Viruslast von SARS-CoV-2 im Vergleich zu Placebo bei Patienten zu reduzieren, die mit COVID-19 mit ≤ 9 Tagen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden?
• Welches antivirale Mittel allein hat die beste Wirkung bei der Reduzierung der Viruslast von SARS-CoV-2 bei Patienten, die mit COVID-19 mit ≤ 9 Tagen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden? Und welches ist das zweitwirksamste?
• Sind kombinierte antivirale Kandidaten in der Lage, die Viruslast von SARS-CoV-2 im Vergleich zu antiviralen allein und Placebo bei Patienten zu reduzieren, die mit COVID-19 mit ≤ 9 Tagen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden?
• Sind isolierte oder kombinierte antivirale Kandidaten im Vergleich zu Placebo sicher?
• Verbessert der antivirale Kandidat allein oder in Kombination die klinischen Ergebnisse (Tage ohne Atemunterstützung in 15 Tagen) im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die mit COVID-19 mit ≤ 9 Tagen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden?

Primäre/sekundäre Ziele Primäre Ziele Phase II/ 1. und 2. Stufe: Bewertung der Wirkung der Behandlung mit Virostatika allein oder in Kombination miteinander im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung der Viruslast von SARS-CoV-2 in Proben von Nasen-Rachen-Abstrichen, die zu Studienbeginn entnommen wurden ( d0) und Tage 3, 6 und 10; Phase III: Bewerten Sie die Wirksamkeit der besten Virostatika aus Phase II allein oder in Kombination im Vergleich zu Placebo an zunehmenden Tagen ohne Atemunterstützung, definiert als die Anzahl der Tage ohne Sauerstoff, nicht-invasive Beatmung / High-Flow-Nasenkanüle oder mechanische Beatmung in 15 Tagen .

Sekundäre Ziele

1. Ordinale 7-Stufen-Skala für klinische Ergebnisse am 15. Tag (1. kein Krankenhausaufenthalt mit Wiederaufnahme normaler Aktivitäten; 2. nicht ins Krankenhaus eingeliefert, aber nicht in der Lage, normale Aktivitäten wieder aufzunehmen; 3. hospitalisiert, ohne dass zusätzlicher Sauerstoff benötigt wird; 4. im Krankenhaus, benötigt zusätzlichen Sauerstoff; 5. Krankenhausaufenthalt, der eine nasale High-Flow-Sauerstofftherapie, nicht-invasive mechanische Beatmung oder beides benötigt; 6. Krankenhausaufenthalt, Blutoxygenierung durch das Membransystem, invasive mechanische Beatmung oder beides erforderlich; 7. Tod);
2. Ordinale 6-Stufen-Skala für klinische Ergebnisse an Tag 7 1. nicht ins Krankenhaus eingeliefert; 2. im Krankenhaus, ohne dass zusätzlicher Sauerstoff benötigt wird; 3. im Krankenhaus, benötigt zusätzlichen Sauerstoff; 4. Krankenhausaufenthalt, der eine nasale High-Flow-Sauerstofftherapie, nicht-invasive mechanische Beatmung oder beides benötigt; 5. Krankenhausaufenthalt, Blutoxygenierung durch ein Membransystem, invasive mechanische Beatmung oder beides erforderlich; 6. Tod;
3. Sterblichkeit in 28 Tagen
4. Tage ohne mechanische Beatmung innerhalb von 28 Tagen;
5. Tage außerhalb des Krankenhauses innerhalb von 28 Tagen;
6. Zeit bis zur Entlassung, definiert als die Anzahl der Tage von der Randomisierung bis zur Entlassung innerhalb von 28 Tagen
7. Bewerten Sie freie Tage der Atemunterstützung in 15 Tagen für Phase II/1 und II/2
8. Unerwünschte Ereignisse 2., 3. oder 4. Grades, die bei der Aufnahme des Patienten nicht vorhanden waren, definiert durch die Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (korrigierte Version 2.1, Juli 2017); 53
9. Bewerten Sie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE);
10. Bewerten Sie den Abbruch der mit dem Studienmedikament in Verbindung stehenden Behandlung.

Rekrutierung und Immatrikulation: Die Randomisierungsliste wird elektronisch mit geeigneter Software erstellt. Die Randomisierung erfolgt in Blöcken und geschichtet nach Zentren. Die Verschleierung der Zuordnung wird durch ein zentralisiertes, automatisiertes, internetbasiertes Randomisierungssystem aufrechterhalten, das rund um die Uhr verfügbar ist. Hospitalisierte Patienten mit den Einschlusskriterien werden in einem Verteilungsverhältnis 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 für jede Behandlungsgruppe und 1 für Placebo) in Phase II/1 zugeteilt. Der für die Wirksamkeitsentscheidung interessierende Parameter ist der Vergleich der Abbauraten (Steigung) des Viruslastlogarithmus von RT-PCR zu COVID-19 in 10 Tagen zwischen den Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrolle (Placebo). In der 2. Stufe werden wir die Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 (2 für jeden aktiven Arm und 1 für jedes Placebo) und die gleiche Statistik zuordnen und nun die kombinierte Behandlung mit der in Phase II/1 ausgewählten Behandlung vergleichen und Placebo, da bereits bekannt ist, dass die Behandlung der Phase II/1 zur Reduzierung der Viruslast gemäß den vorgegebenen Kriterien wirksam ist. Solange wir beim primären Ergebnis von Phase II/2 Erfolg haben, wird Phase III in einem Verteilungsverhältnis von 2: 1 fortgesetzt (2 aktive Behandlungen für jedes Placebo).

Verblindung: Dies ist eine doppelblinde Studie für Teilnehmer des gleichen Wirkstoffs und Forscher. Sowohl Teilnehmer als auch Prüfer können nach der Randomisierung wissen, welchem ​​Medikament sie zugeteilt wurden. Niemand wird jedoch wissen, ob die zu verabreichende Kapsel aktiv oder Placebo ist, wodurch eine Verblindung innerhalb der spezifischen Gruppe gewährleistet ist, der der Teilnehmer zugeordnet wurde.

Stichprobenumfang und Analyse: Insgesamt 252 Patienten in der ersten Stufe der Phase II (189 in den aktiven Gruppen und 63 in Placebo) und insgesamt 189 Patienten in der zweiten Stufe der Phase II (126 in den aktiven Gruppen und 63 in Placebo). Bei Erfolg in Phase II werden 564 weitere Teilnehmer in Phase 3 rekrutiert (376 in der aktiven Gruppe und 188 in der Placebogruppe). Somit werden wir am Ende der Phase III 314 Patienten in der Placebo-Gruppe und zwischen 439 und 502 Patienten in der Behandlungsgruppe haben.