Противовирусные средства против инфекции COVID-19 (REVOLUTIOn)

Мы запланировали рандомизированное, адаптивное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, которое будет проведено в 3 последовательных этапа. Первые два этапа представляют собой исследования фазы 2, а третья стадия, фаза 3, проводится при условии успеха первой фазы 2 и второй фазы 2, включая эффективность и безопасность.

В частности, большой интерес вызывает возможность объединения фаз II и III стадий процесса разработки, и именно этому здесь уделяется основное внимание. Испытания фазы II можно рассматривать как часть стадии обучения, на которой оцениваются выбор дозы и соответствующие группы лечения вместе с первоначальными признаками их эффектов. Испытания фазы III обычно носят более подтверждающий характер, когда лечебные эффекты выбранных методов лечения оцениваются в полномасштабных испытаниях. Бесшовные испытания фазы II/III связаны с объединением этих двух аспектов в одно испытание. Очевидное преимущество скорости заключается в том, что выбор дозы и эффекты лечения оцениваются в рамках одного испытания, а не в рамках отдельных испытаний. Кроме того, в анализе используются все данные, доступные для выбранной дозы, а не только данные второго этапа с последующим усилением мощности. Экономия числа пациентов достигается за счет применения формы скрининга конкурирующих методов лечения на начальном этапе и отказа от неэффективных до конца исследования, исходя из заранее установленных предпосылок бесполезности. Оценки эффекта, доверительные интервалы и значения p нуждаются в некоторых статистических корректировках, чтобы учесть это, иначе они будут смещены в сторону пользы лечения. Этот дизайн исследования, начиная с фазы II, может дать нам схему лечения, состоящую из одного или нескольких перепрофилированных противовирусных препаратов, которые могут улучшить клинические результаты госпитализированных с COVID-19, сократив время до выздоровления и потребность в респираторной поддержке. Он будет проводиться примерно в 60 бразильских больницах.

Обоснование выбора препаратов

• Атазанавир. Атазанавир является мощным ингибитором протеазы ВИЧ-1 и не вызывает значительной дислипидемии, как это наблюдается при применении других ингибиторов протеазы.15 Он был одобрен FDA 29 января 2015 г.16,17 как комбинация атазанавира и кобицистата. Атазанавир также можно комбинировать с ритонавиром18. В клеточном анализе без протеазы атазанавир блокировал основную протеазную активность SARS-Cov-2 в концентрации 10 мкМ. В моделях вирусной инфекции/репликации in vitro, проведенных на клетках Vero, линии клеток легочного эпителия человека и первичных моноцитах человека, атазанавир ингибировал репликацию SARS-CoV-2; кроме того, концентрации интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухоли типа альфа (TNF-α), индуцированные вирусом, были снижены.10 В настоящее время на сайте ClinicalTrials.com не зарегистрировано ни одного клинического исследования. веб-сайт для оценки эффектов атазанавира в контексте COVID-19.
• Дакластавир: Даклатасвир представляет собой противовирусный препарат прямого действия, который ингибирует репликацию ВГС путем связывания с N-концом белка NS5A, воздействуя на репликацию вирусной РНК. NS5A является многофункциональным белком в репликативном цикле ВГС, участвующим в зачислении клеточных липидных тел, связывании и репликации РНК, фосфорилировании белка, клеточной передаче сигналов и антагонизме интерфероновых путей.19 В исследовании in vitro даклатасвир последовательно ингибировал продукцию инфекционных частиц SARS-CoV-2 в клетках Vero, в клеточной линии HuH-7 и в клетках Calu-3 с активностью 0,8, 0,6 и 1,1 мкМ соответственно. Даклатасвир достиг ранних событий во время цикла репликации SARS-CoV-2 и предотвратил индукцию IL-6 и TNF-α, медиаторов воспаления, связанных с цитокиновым штормом, типичным для инфекции SARS-CoV-2.20
• Софосбувир/дакластавир:

Софосбувир (СОВАЛЬДИ®) представляет собой аналог нуклеотидов, направленный против полимеразы NS5B ВГС, клинически одобренный для мощного противовирусного действия в отношении вируса гепатита С с несколькими генотипами21. Предполагается, что препарат может быть потенциальным вариантом лечения COVID-19, особенно в начале заболевания и до инвазии вируса в клетки паренхимы легких, на основании сходства механизмов репликации ВГС. и коронавирус22. In vitro софосбувир показал значения EC50 6,2 и 9,5 мкМ в клетках HuH-7 (гепатома) и Calu-3 (пневмоциты типа II) соответственно, хотя он был неактивен в клетках Vero (эти клетки неспособны к такому превращению софосбувира в про- препарата в активную форму) 11.

Первый этап - будет 6 рук с общим курсом лечения 10 дней:

Первый этап Фаза II - 6 рукавов

1. Атазанавир (ATV)
2. Даклатасвир (DCV)
3. Софусбувир+Даклатасвир (SFV/DCV)

6. Плацебо (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Второй этап Фаза II - 4 рукава:

1. Лучшее с первого этапа
2. Лучший с первого этапа + Второй лучший
3. PbO Best с первого этапа;
4. PbO Лучший с первого этапа + Pbo Второй лучший

Фаза III - 2 руки:

1. Лучшее из фазы II второго этапа
2. (PbO) Лучшее из фазы 2 второй стадии

Основные вопросы: Целью оценки Коалиции IX РЕВОЛЮЦИЯ является получение ответов на следующие вопросы:

• Способны ли противовирусные кандидаты (атазавир, даклатасвир/софосбувир) снизить вирусную нагрузку SARS-CoV-2 по сравнению с плацебо у пациентов, госпитализированных с COVID-19 с симптомами ≤ 9 дней?
• Какой противовирусный препарат сам по себе оказывает наилучший эффект в снижении вирусной нагрузки SARS-CoV-2 у пациентов, госпитализированных с COVID-19 с симптомами ≤ 9 дней? И какой второй по эффективности?
• Способны ли комбинированные противовирусные препараты снижать вирусную нагрузку SARS-CoV-2 по сравнению с противовирусными препаратами в отдельности и плацебо у пациентов, госпитализированных с COVID-19 с симптомами ≤ 9 дней?
• Безопасны ли изолированные или комбинированные противовирусные препараты по сравнению с плацебо?
• Улучшает ли противовирусный кандидат отдельно или в комбинации клинические исходы (дни без респираторной поддержки за 15 дней) по сравнению с плацебо у пациентов, госпитализированных с COVID-19 с симптомами ≤ 9 дней?

Первичные/вторичные цели Первичные цели Фаза II/1-й и 2-й этапы: оценить эффект лечения противовирусными препаратами отдельно или в сочетании друг с другом по сравнению с плацебо в снижении вирусной нагрузки SARS-CoV-2 в образцах мазков из носоглотки, полученных на исходном уровне ( г0) и 3, 6 и 10 сутки; Фаза III: оценить эффективность лучших противовирусных препаратов из фазы II по отдельности или в комбинации с плацебо в увеличении количества дней без респираторной поддержки, определяемой как количество дней без кислорода, неинвазивной вентиляции / высокопоточной назальной канюли или механической вентиляции за 15 дней. .

Второстепенные цели

1. Порядковая 7-ступенчатая шкала клинических исходов на 15-й день (1. не госпитализирован с возобновлением нормальной деятельности; 2. не госпитализирован, но не может возобновить нормальную деятельность; 3. госпитализация без потребности в дополнительном кислороде; 4. госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5. госпитализация, требующая высокопоточной назальной оксигенотерапии, неинвазивной механической вентиляции или того и другого; 6. госпитализация, требующая оксигенации крови через мембранную систему, инвазивную искусственную вентиляцию легких или и то, и другое; 7. Смерть);
2. Порядковая 6-ступенчатая шкала клинических исходов на 7-й день 1. не госпитализирован; 2. госпитализация без необходимости дополнительного кислорода; 3. госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 4. госпитализация, требующая высокопоточной назальной оксигенации, неинвазивной механической вентиляции или того и другого; 5. госпитализация, требующая оксигенации крови через мембранную систему, инвазивную механическую вентиляцию легких или и то, и другое; 6. Смерть;
3. Смертность за 28 дней
4. Дни без ИВЛ в течение 28 дней;
5. дней вне стационара в течение 28 дней;
6. Время до выписки, определяемое как количество дней от рандомизации до выписки в течение 28 дней.
7. Оценить бесплатные дни респираторной поддержки за 15 дней для фазы II/1 и II/2
8. Нежелательные явления 2, 3 или 4 степени, которых не было при поступлении пациента, согласно Таблице оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей (исправленная версия 2.1, июль 2017 г.) Отдела СПИДа (DAIDS); 53
9. Оценить Серьезные нежелательные явления (SAE);
10. Оценить прекращение лечения, связанного с исследуемым препаратом.

Набор и зачисление: Список рандомизации будет создан в электронном виде с использованием соответствующего программного обеспечения. Рандомизация будет проводиться блоками и стратифицирована по центру. Сокрытие распределения будет поддерживаться с помощью централизованной автоматизированной интернет-системы рандомизации, доступной 24 часа в сутки. Госпитализированные пациенты с критериями включения будут распределяться в соотношении распределения 3:3:3:1:1:1 (3 для каждой лечебной группы и 1 для плацебо) в фазе II/1. Параметром, представляющим интерес для принятия решения об эффективности, будет сравнение скорости снижения (наклона) логарифма вирусной нагрузки от RT-PCR до COVID-19 за 10 дней между группами лечения по сравнению с контролем (плацебо). На 2-м этапе мы распределим пациентов в соотношении 2:2:1:1 (по 2 на каждую активную группу и по 1 на каждую плацебо) и по той же статистике, теперь сравнивая комбинированное лечение с лечением, выбранным в фазе II/1 и плацебо, поскольку уже известно, что лечение фазы II/1 эффективно для снижения вирусной нагрузки по заранее заданным критериям. До тех пор, пока у нас есть успех в отношении основного результата Фазы II/2, Фаза III будет продолжаться в соотношении распределения 2:1 (2 активных лечения для каждого плацебо).

Ослепление: это двойное слепое исследование для участников одного и того же активного препарата и исследователей. И участник, и исследователь могут знать после рандомизации, к какому лекарству они были отнесены. Однако никто не будет знать, является ли вводимая капсула активной или плацебо, что обеспечивает ослепление в той конкретной группе, к которой был отнесен участник.

Размер выборки и анализ: всего 252 пациента на первом этапе фазы II (189 в активных группах и 63 в группе плацебо) и всего 189 пациентов на втором этапе фазы II (126 в активных группах и 63 в группе плацебо). В случае успеха на этапе II, 564 дополнительных участника будут набраны на этапе 3 (376 в активной группе и 188 в плацебо). Таким образом, в конце фазы III у нас будет 314 пациентов в группе плацебо и от 439 до 502 пациентов в группе лечения.