Agentes antivirais contra a infecção por COVID-19 (REVOLUTIOn)

Planejamos um estudo randomizado, adaptativo, controlado por placebo, duplo-cego, a ser realizado em 3 estágios contínuos. Os dois primeiros estágios são estudos de fase 2 com um terceiro estágio de fase 3 a ser conduzido condicionado ao sucesso do primeiro estágio de fase 2 e do segundo estágio de fase 2, incluindo eficácia e segurança.

Em particular, há grande interesse na possibilidade de combinar as fases da fase II e da fase III do processo de desenvolvimento e este é o foco aqui. Os ensaios da Fase II podem ser considerados como parte do estágio de aprendizagem, onde a seleção da dose e os grupos de tratamento apropriados são avaliados juntamente com as indicações iniciais de seus efeitos. Os ensaios de fase III são geralmente de natureza mais confirmatória, onde os efeitos do tratamento dos tratamentos selecionados são avaliados em um ensaio em grande escala. Os ensaios contínuos de fase II/III preocupam-se em combinar esses dois aspectos em um único ensaio. Há claramente vantagens na velocidade, pois a seleção da dose e os efeitos do tratamento são avaliados em um único ensaio, em vez de estabelecer ensaios separados. Além disso, são utilizados na análise todos os dados disponíveis para a dose selecionada e não apenas os da segunda etapa com consequente ganho de potência. A economia no número de pacientes é conseguida aplicando uma forma de triagem de tratamentos concorrentes na fase inicial e abandonando aqueles que são ineficazes antes do final do estudo seguindo premissas de futilidade pré-estabelecidas. Estimativas de efeito, intervalos de confiança e valores de p precisam de alguns ajustes estatísticos para permitir isso, caso contrário, eles serão tendenciosos em relação a um benefício do tratamento. Este desenho de estudo, começando com a fase II, poderia nos fornecer um regime de tratamento composto por um ou mais medicamentos antivirais reaproveitados que poderiam melhorar os resultados clínicos daqueles hospitalizados com COVID-19, reduzindo o tempo de recuperação e a necessidade de suporte respiratório. Será realizado em cerca de 60 hospitais brasileiros.

Seleção da justificativa dos medicamentos

• Atazanavir: Atazanavir é um potente inibidor da protease do HIV-1 e não está associado a dislipidemia significativa, como observado com outros inibidores da protease.15 Foi aprovado pelo FDA em 29 de janeiro de 201516,17 como uma combinação de atazanavir e cobicistate. O atazanavir também pode ser combinado com o ritonavir18 Em um ensaio de células livres de protease, o atazanavir bloqueou a principal atividade de protease do SARS-Cov-2 em uma concentração de 10 μM. Em modelos in vitro de infecção/replicação viral realizados em células Vero, uma linha celular epitelial pulmonar humana e monócitos humanos primários, o atazanavir inibiu a replicação do SARS-CoV-2; além disso, as concentrações de interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral tipo alfa (TNF-α) induzidas pelo vírus foram reduzidas.10 Atualmente, nenhum estudo clínico está registrado no ClinicalTrials.com website para avaliar os efeitos do atazanavir no contexto da COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir é um antiviral de ação direta que inibe a replicação do HCV por ligação ao terminal N da proteína NS5A, afetando a replicação do RNA viral. NS5A é uma proteína multifuncional no ciclo replicativo do HCV, envolvida no recrutamento de corpos lipídicos celulares, ligação e replicação de RNA, fosforilação de proteínas, sinalização celular e antagonismo das vias de interferon.19 Em um estudo in vitro, daclatasvir inibiu consistentemente a produção de partículas infecciosas SARS-CoV-2 em células Vero, na linha celular HuH-7 e em células Calu-3, com potências de 0,8, 0,6 e 1,1 μM, respectivamente. Daclatasvir alcançou eventos precoces durante o ciclo de replicação do SARS-CoV-2 e impediu a indução de IL-6 e TNF-α, mediadores inflamatórios associados à tempestade de citocinas típica da infecção por SARS-CoV-2.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

O sofosbuvir (SOVALDI®) é um análogo de nucleotídeo dirigido contra a polimerase NS5B do VHC, clinicamente aprovado com potentes efeitos antivirais sobre o vírus da hepatite C com vários genótipos21. Propõe-se que o medicamento possa ser uma opção potencial no tratamento da COVID-19 especialmente no início da doença e antes da invasão do vírus nas células do parênquima pulmonar, com base na semelhança entre os mecanismos de replicação do HCV e coronavírus22. In vitro, o sofosbuvir apresentou valores de EC50 de 6,2 e 9,5 µM nas células HuH-7 (hepatoma) e Calu-3 (pneumócitos tipo II), respectivamente, embora inativo nas células Vero (essas células são incapazes de fazer essa conversão do sofosbuvir no pro- fármaco para a forma ativa)11.

Primeira fase - terá 6 braços com tratamento total por 10 dias:

Primeira fase Fase II - 6 braços

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Segundo estágio Fase II - 4 braços:

1. Melhor da primeira fase
2. Melhor da primeira fase + Segundo melhor
3. PbO Melhor desde a primeira etapa;
4. PbO Melhor da primeira etapa + Pbo Segundo melhor

Fase III - 2 braços:

1. Melhor da segunda fase da fase II
2. (PbO) Melhor da segunda fase da fase 2

Questões principais: O objetivo da avaliação da Coalition IX REVOLUTIOn é responder às seguintes perguntas:

• Os candidatos antivirais (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) são capazes de reduzir a carga viral de SARS-CoV-2 em comparação com placebo em pacientes hospitalizados com COVID-19 com ≤ 9 dias de sintomas?
• Qual antiviral sozinho tem o melhor efeito na redução da carga viral de SARS-CoV-2 em pacientes hospitalizados com COVID-19 com ≤ 9 dias de sintomas? E qual é o segundo mais eficaz?
• Os candidatos antivirais combinados são capazes de reduzir a carga viral do SARS-CoV-2 em comparação com o antiviral sozinho e placebo em pacientes hospitalizados com COVID-19 com ≤ 9 dias de sintomas?
• Os candidatos antivirais isolados ou combinados são seguros em comparação com o placebo?
• O candidato antiviral sozinho ou em combinação melhora os resultados clínicos (dias livres de suporte respiratório em 15 dias) em comparação com placebo em pacientes hospitalizados com COVID-19 com ≤ 9 dias de sintomas?

Objetivos primários/secundários Objetivos primários Fase II/ 1º e 2º estágios: Avaliar o efeito do tratamento com antivirais isolados ou combinados entre si em comparação com placebo na redução da carga viral de SARS-CoV-2 em amostras de swab nasofaríngeo obtidas no início do estudo ( d0) e dias 3, 6 e 10; Fase III: Avaliar a eficácia dos melhores antivirais da Fase II isoladamente ou combinados em comparação com placebo no aumento de dias sem suporte respiratório definido como o número de dias sem oxigênio, ventilação não invasiva/cânula nasal de alto fluxo ou ventilação mecânica em 15 dias .

Objetivos Secundários

1. Escala ordinal de 7 estágios para resultados clínicos no 15º dia (1. não internado com retorno às atividades normais; 2. não hospitalizado, mas incapaz de retomar as atividades normais; 3. hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar; 4. hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. hospitalizado, necessitando de oxigenoterapia nasal de alto fluxo, ventilação mecânica não invasiva ou ambos; 6. hospitalizado, necessitando de oxigenação sanguínea através do sistema de membranas, ventilação mecânica invasiva ou ambos; 7. Morte);
2. Escala ordinal de 6 estágios para resultados clínicos no dia 7 1. não hospitalizado; 2. internado, sem necessidade de suplementação de oxigênio; 3. hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 4. hospitalizado, necessitando de oxigenoterapia nasal de alto fluxo, ventilação mecânica não invasiva ou ambos; 5. hospitalizado, necessitando de oxigenação sanguínea por sistema de membrana, ventilação mecânica invasiva ou ambos; 6. Morte;
3. Mortalidade em 28 dias
4. Dias livres de ventilação mecânica em 28 dias;
5. Dias fora do hospital dentro de 28 dias;
6. Tempo até a alta, definido como o número de dias desde a randomização até a alta, em 28 dias
7. Avaliar dias livres de suporte respiratório em 15 dias para Fase II/1 e II/2
8. eventos adversos de grau 2, 3 ou 4 que não estavam presentes na admissão do paciente, definidos pela tabela da Divisão de AIDS (DAIDS) para classificação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos (versão corrigida 2.1, julho de 2017); 53
9. Avaliar Eventos Adversos Graves (EAG);
10. Avalie a descontinuação do tratamento relacionado ao medicamento do estudo.

Recrutamento e inscrição: A lista de randomização será gerada eletronicamente usando software apropriado. A randomização será realizada em blocos e estratificada por centro. A ocultação da alocação será mantida por meio de um sistema de randomização centralizado, automatizado e baseado na Internet, disponível 24 horas por dia. Os pacientes hospitalizados com os critérios de inclusão serão alocados em uma proporção de alocação 3:3:3:1:1:1 (3 para cada grupo de tratamento e 1 para placebo) na Fase II/1. O parâmetro de interesse para a decisão de eficácia será a comparação das taxas de decaimento (inclinação) do logaritmo da carga viral de RT-PCR para COVID-19 em 10 dias entre os grupos de tratamento em comparação com o controle (placebo). Na 2ª etapa, alocaremos os pacientes na proporção 2:2:1:1 (2 para cada braço ativo e 1 para cada placebo) e a mesma estatística, agora comparando o tratamento combinado contra o tratamento selecionado na fase II / 1 e placebo, pois já se sabe que o tratamento da fase II/1 é eficaz para redução da carga viral de acordo com os critérios pré-especificados. Enquanto tivermos sucesso no resultado primário da Fase II/2, a Fase III prosseguirá em uma proporção de alocação de 2:1 (2 tratamentos ativos para cada placebo).

Cegamento: Este é um estudo duplo-cego para participantes da mesma droga ativa e pesquisadores. Tanto o participante quanto o investigador podem saber, após a randomização, para qual medicamento foram alocados. Porém, ninguém saberá se a cápsula a ser administrada é ativa ou placebo, garantindo o cegamento dentro daquele grupo específico ao qual o participante foi alocado.

Tamanho da amostra e análise: 252 pacientes no total no primeiro estágio da fase II (189 nos grupos ativos e 63 no placebo) e 189 pacientes no total no segundo estágio da fase II (126 nos grupos ativos e 63 no placebo). Em caso de sucesso na Fase II, 564 participantes adicionais serão recrutados na Fase 3 (376 no grupo ativo e 188 no placebo). Assim, ao final da fase III, teremos 314 pacientes avaliados no grupo Placebo e entre 439 e 502 pacientes no grupo tratamento.