Agenti antivirali contro l'infezione da COVID-19 (REVOLUTIOn)

Abbiamo pianificato uno studio randomizzato, adattivo, controllato con placebo, in doppio cieco da svolgere in 3 fasi senza soluzione di continuità. I primi due stadi sono studi di fase 2 con un terzo stadio di fase 3 da condurre subordinatamente al successo del primo stadio di fase 2 e del secondo stadio di fase 2 incluse efficacia e sicurezza.

In particolare, c'è un grande interesse per la possibilità di combinare la fase II e la fase III del processo di sviluppo e questo è l'obiettivo qui. Gli studi di fase II possono essere considerati parte della fase di apprendimento in cui vengono valutati la selezione della dose e i gruppi di trattamento appropriati insieme alle indicazioni iniziali dei loro effetti. Gli studi di fase III sono solitamente di natura più confermativa in cui gli effetti del trattamento dei trattamenti selezionati vengono valutati in uno studio su vasta scala. Gli studi di fase II/III senza soluzione di continuità si occupano di combinare questi due aspetti in un unico studio. Ci sono chiaramente vantaggi della rapidità in quanto la selezione della dose e gli effetti del trattamento sono valutati all'interno di un singolo studio piuttosto che istituire studi separati. Inoltre, nell'analisi vengono utilizzati tutti i dati disponibili per la dose selezionata e non solo quelli del secondo stadio con un conseguente guadagno di potenza. Il risparmio nel numero di pazienti si ottiene applicando una forma di screening dei trattamenti concorrenti nella fase iniziale e abbandonando quelli inefficaci prima della fine dello studio a seguito di premesse prestabilite di inutilità. Le stime degli effetti, gli intervalli di confidenza e i valori p necessitano di alcuni aggiustamenti statistici per consentire ciò, altrimenti saranno sbilanciati verso un beneficio del trattamento. Questo disegno dello studio, a partire da una fase II, potrebbe darci un regime di trattamento composto da uno o più farmaci antivirali riproposti che potrebbero migliorare gli esiti clinici di coloro che sono ricoverati con COVID-19 riducendo i tempi di recupero e la necessità di supporto respiratorio. Sarà condotto in circa 60 ospedali brasiliani.

Razionale della selezione dei farmaci

• Atazanavir: Atazanavir è un potente inibitore della proteasi dell'HIV-1 e non è associato a dislipidemia significativa, come osservato con altri inibitori della proteasi.15 È stato approvato dalla FDA il 29 gennaio 201516,17 come combinazione di atazanavir e cobicistat. Atazanavir può anche essere combinato con ritonavir18 In un test cellulare privo di proteasi, atazanavir ha bloccato la principale attività proteasica di SARS-Cov-2 a una concentrazione di 10 μM. In modelli in vitro di infezione/replicazione virale eseguiti su cellule Vero, una linea cellulare epiteliale polmonare umana e monociti umani primari, l'atazanavir ha inibito la replicazione di SARS-CoV-2; inoltre, le concentrazioni di interleuchina 6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale di tipo alfa (TNF-α) indotte dal virus sono state ridotte.10 Attualmente, nessuno studio clinico è registrato su ClinicalTrials.com sito web per valutare gli effetti di atazanavir nel contesto di COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir è un antivirale ad azione diretta che inibisce la replicazione dell'HCV legandosi al terminale N della proteina NS5A, influenzando la replicazione dell'RNA virale. NS5A è una proteina multifunzionale nel ciclo replicativo dell'HCV, coinvolta nella registrazione dei corpi lipidici cellulari, nel legame e nella replicazione dell'RNA, nella fosforilazione proteica, nella segnalazione cellulare e nell'antagonismo delle vie dell'interferone.19 In uno studio in vitro, daclatasvir ha costantemente inibito la produzione di particelle infettive SARS-CoV-2 nelle cellule Vero, nella linea cellulare HuH-7 e nelle cellule Calu-3, rispettivamente con potenze di 0,8, 0,6 e 1,1 μM. Daclatasvir ha raggiunto eventi precoci durante il ciclo di replicazione di SARS-CoV-2 e ha impedito l'induzione di IL-6 e TNF-α, mediatori infiammatori associati alla tempesta di citochine tipica dell'infezione da SARS-CoV-2.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) è un analogo nucleotidico diretto contro la polimerasi NS5B dell'HCV, clinicamente approvato con potenti effetti antivirali sul virus dell'epatite C con diversi genotipi21. Si propone che il farmaco possa essere una potenziale opzione nel trattamento di COVID-19 soprattutto all'inizio della malattia e prima dell'invasione del virus nelle cellule del parenchima polmonare, sulla base della somiglianza tra i meccanismi di replicazione dell'HCV e coronavirus22. In vitro, sofosbuvir ha mostrato valori di EC50 di 6,2 e 9,5 µM rispettivamente nelle cellule HuH-7 (epatoma) e Calu-3 (pneumociti di tipo II), sebbene inattivo nelle cellule Vero (queste cellule non sono in grado di effettuare questa conversione sofosbuvir nel pro- farmaco alla forma attiva)11.

Prima fase - avrà 6 bracci con trattamento totale per 10 giorni:

Primo stadio Fase II - 6 bracci

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Secondo stadio Fase II - 4 bracci:

1. Il meglio dalla prima fase
2. Il migliore della prima fase + il secondo migliore
3. PbO Migliore dal primo stadio;
4. PbO Migliore dal primo stadio + Pbo Secondo migliore

Fase III - 2 bracci:

1. Il meglio della seconda fase della fase II
2. (PbO) Migliore dalla seconda fase della fase 2

Domande principali: Lo scopo della valutazione Coalition IX REVOLUTIOn è rispondere alle seguenti domande:

• I candidati antivirali (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) sono in grado di ridurre la carica virale di SARS-CoV-2 rispetto al placebo nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 con ≤ 9 giorni di sintomi?
• Quale antivirale da solo ha l'effetto migliore nel ridurre la carica virale di SARS-CoV-2 nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 con ≤ 9 giorni di sintomi? E qual è il secondo più efficace?
• I candidati antivirali combinati sono in grado di ridurre la carica virale di SARS-CoV-2 rispetto al solo antivirale e al placebo nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 con ≤ 9 giorni di sintomi?
• I candidati antivirali isolati o combinati sono sicuri rispetto al placebo?
• Il candidato antivirale da solo o in combinazione migliora gli esiti clinici (giorni senza supporto respiratorio in 15 giorni) rispetto al placebo nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 con ≤ 9 giorni di sintomi?

Obiettivi primari/secondari Obiettivi primari Fase II/1° e 2° stadio: valutare l'effetto del trattamento con antivirali da soli o in combinazione tra loro rispetto al placebo nella riduzione della carica virale di SARS-CoV-2 nei campioni di tampone nasofaringeo ottenuti al basale ( d0) e giorni 3, 6 e 10; Fase III: valutare l'efficacia dei migliori antivirali della Fase II da soli o combinati rispetto al placebo in un numero crescente di giorni senza supporto respiratorio definito come il numero di giorni senza ossigeno, ventilazione non invasiva/cannula nasale ad alto flusso o ventilazione meccanica in 15 giorni .

Obiettivi secondari

1. Scala ordinale a 7 stadi per gli esiti clinici al 15° giorno (1. non ricoverato con ripresa delle normali attività; 2. non ricoverato, ma impossibilitato a riprendere le normali attività; 3. ricoverato in ospedale, senza necessità di ossigeno supplementare; 4. ospedalizzato, che richiede ossigeno supplementare; 5. ospedalizzato, che richiede ossigenoterapia nasale ad alto flusso, ventilazione meccanica non invasiva o entrambi; 6. ospedalizzato, che richiede ossigenazione del sangue attraverso il sistema a membrana, ventilazione meccanica invasiva o entrambi; 7. Morte);
2. Scala ordinale a 6 stadi per i risultati clinici al giorno 7 1. non ricoverato; 2. ricoverato in ospedale, senza necessità di ossigeno supplementare; 3. ospedalizzato, che richiede ossigeno supplementare; 4. ospedalizzato, che richiede ossigenoterapia nasale ad alto flusso, ventilazione meccanica non invasiva o entrambi; 5. ospedalizzato, che richiede ossigenazione del sangue attraverso un sistema a membrana, ventilazione meccanica invasiva o entrambi; 6. Morte;
3. Mortalità in 28 giorni
4. Giorni liberi da ventilazione meccanica entro 28 giorni;
5. Giorni di degenza entro 28 giorni;
6. Tempo alla dimissione, definito come il numero di giorni dalla randomizzazione alla dimissione, entro 28 giorni
7. Valutare i giorni liberi di supporto respiratorio in 15 giorni per la Fase II/1 e II/2
8. Eventi avversi di grado 2, 3 o 4 che non erano presenti al momento del ricovero del paziente, definiti dalla Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (corretta versione 2.1, luglio 2017); 53
9. Valutare gli eventi avversi gravi (SAE);
10. Valutare l'interruzione del trattamento correlato al farmaco oggetto dello studio.

Reclutamento e iscrizione: l'elenco di randomizzazione verrà generato elettronicamente utilizzando un software appropriato. La randomizzazione sarà eseguita in blocchi e stratificata per centro. L'occultamento dell'allocazione sarà mantenuto attraverso un sistema di randomizzazione centralizzato, automatizzato, basato su Internet, disponibile 24 ore al giorno. I pazienti ospedalizzati con i criteri di inclusione saranno assegnati in un rapporto di assegnazione 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 per ciascun gruppo di trattamento e 1 per il placebo) nella Fase II/1. Il parametro di interesse per la decisione di efficacia sarà il confronto dei tassi di decadimento (pendenza) del logaritmo della carica virale da RT-PCR a COVID-19 in 10 giorni tra i gruppi di trattamento rispetto al controllo (placebo). Nella 2a fase, assegneremo i pazienti nel rapporto 2: 2: 1: 1 (2 per ciascun braccio attivo e 1 per ciascun placebo) e la stessa statistica, confrontando ora il trattamento combinato con il trattamento selezionato nella fase II / 1 e placebo, poiché è già noto che il trattamento di fase II/1 è efficace per ridurre la carica virale secondo i criteri pre specificati. Finché avremo successo sull'esito primario della Fase II/2, la Fase III procederà in un rapporto di allocazione 2: 1 (2 trattamenti attivi per ogni placebo).

Blinding: Questo è uno studio in doppio cieco per i partecipanti dello stesso farmaco attivo e ricercatori. Sia il partecipante che lo sperimentatore possono sapere, dopo la randomizzazione, a quale farmaco sono stati assegnati. Tuttavia, nessuno saprà se la capsula da somministrare è attiva o placebo, garantendo l'accecamento all'interno di quel gruppo specifico a cui è stato assegnato il partecipante.

Dimensione del campione e analisi: 252 pazienti in totale nella prima fase di fase II (189 nei gruppi attivi e 63 nel placebo) e 189 pazienti in totale nella seconda fase di fase II (126 nei gruppi attivi e 63 nel placebo). In caso di successo nella Fase II, 564 partecipanti aggiuntivi verranno reclutati nella Fase 3 (376 nel gruppo attivo e 188 nel gruppo placebo). Pertanto, alla fine della fase III, avremo 314 pazienti valutati nel gruppo Placebo e tra 439 e 502 pazienti nel gruppo di trattamento.