Antivirale midler mod COVID-19-infektion (REVOLUTIOn)

Vi har planlagt et randomiseret, adaptivt, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie, der skal udføres i 3 sømløse faser. De første to trin er fase 2-studier med et tredje trin fase 3, der skal udføres betinget af succes med første fase 2 og anden fase 2 trin, herunder effektivitet og sikkerhed.

Der er især stor interesse for muligheden for at kombinere fase II og fase III i udviklingsprocessen, og det er fokus her. Fase II-forsøg kan betragtes som en del af læringsfasen, hvor dosisvalg og passende behandlingsgrupper vurderes sammen med indledende indikationer af deres virkninger. Fase III forsøg er normalt mere bekræftende, hvor behandlingseffekterne af de udvalgte behandlinger vurderes i et fuldskalaforsøg. Sømløse fase II/III forsøg handler om at kombinere disse to aspekter i et enkelt forsøg. Der er en klar fordel ved hastigheden ved, at dosisvalg og behandlingseffekter vurderes inden for et enkelt forsøg frem for at etablere separate forsøg. Derudover bruges alle tilgængelige data for den valgte dosis i analysen frem for kun dem fra andet trin med en deraf følgende effektforøgelse. Besparelsen i antallet af patienter opnås ved at anvende en form for screening af konkurrerende behandlinger i den indledende fase og opgive dem, der er ineffektive inden afslutningen af ​​undersøgelsen efter forud fastsatte præmisser om nytteløshed. Effektestimater, konfidensintervaller og p-værdier har brug for nogle statistiske justeringer for at tillade dette, ellers vil de være forudindtaget i retning af en fordel ved behandlingen. Dette studiedesign, der starter med en fase II, kunne give os et behandlingsregime bestående af et eller flere genbrugte antivirale lægemidler, der kunne forbedre de kliniske resultater for dem, der er indlagt med COVID-19, hvilket reducerer tiden til restitution og behovet for respiratorisk støtte. Det vil blive gennemført på omkring 60 brasilianske hospitaler.

Udvælgelse af lægemidler begrundelse

• Atazanavir: Atazanavir er en potent hæmmer af HIV-1-protease og er ikke forbundet med signifikant dyslipidæmi, som observeret med andre proteasehæmmere.15 Det blev godkendt af FDA den 29. januar 201516,17 som en kombination af atazanavir og cobicistat. Atazanavir kan også kombineres med ritonavir18 I en proteasefri celleanalyse blokerede atazanavir SARS-Cov-2's vigtigste proteaseaktivitet ved en koncentration på 10 μM. I in vitro-modeller af viral infektion/replikation udført på Vero-celler, en human pulmonal epitelcellelinje og primære humane monocytter, hæmmede atazanavir SARS-CoV-2-replikation; desuden blev koncentrationerne af interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor type alfa (TNF-α) induceret af viruset reduceret.10 I øjeblikket er ingen klinisk undersøgelse registreret på ClinicalTrials.com websted for at vurdere virkningerne af atazanavir i forbindelse med COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir er et direkte virkende antiviralt middel, der hæmmer HCV-replikation ved at binde sig til N-terminalen af ​​NS5A-proteinet, hvilket påvirker viral RNA-replikation. NS5A er et multifunktionelt protein i den HCV-replikative cyklus, involveret i registreringen af ​​cellelipidlegemer, RNA-binding og replikation, proteinphosphorylering, cellesignalering og antagonisme af interferon-veje.19 I et in vitro-studie hæmmede daclatasvir konsekvent produktionen af ​​SARS-CoV-2-infektiøse partikler i Vero-celler, i HuH-7-cellelinjen og i Calu-3-celler med styrker på henholdsvis 0,8, 0,6 og 1,1 μM. Daclatasvir nåede tidlige hændelser under replikationscyklussen af ​​SARS-CoV-2 og forhindrede induktionen af ​​IL-6 og TNF-α, inflammatoriske mediatorer forbundet med cytokinstormen, der er typisk for SARS-CoV-2-infektion.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) er en nukleotidanalog rettet mod HCV NS5B-polymerase, klinisk godkendt med potente antivirale virkninger på hepatitis C-virus med flere genotyper21. Det foreslås, at lægemidlet kan være en potentiel mulighed i behandlingen af ​​COVID-19, især i begyndelsen af ​​sygdommen og før invasionen af ​​virussen i cellerne i lungeparenkymet, baseret på ligheden mellem replikationsmekanismerne for HCV og coronavirus22. In vitro viste sofosbuvir EC50-værdier på 6,2 og 9,5 µM i henholdsvis HuH-7 (hepatom) og Calu-3 (type II pneumocytter) celler, selvom de er inaktive i Vero-celler (disse celler er ikke i stand til at foretage denne omdannelse af sofosbuvir i pro- lægemiddel til aktiv form)11.

Første fase - vil have 6 arme med samlet behandling i 10 dage:

Første fase fase II - 6 arme

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Anden fase fase II - 4 arme:

1. Bedst fra første fase
2. Bedst fra første etape + Næstbedst
3. PbO Bedst fra første trin;
4. PbO Bedst fra første etape + Pbo næstbedst

Fase III - 2 arme:

1. Bedst fra fase II anden fase
2. (PbO) Bedst fra fase 2 anden fase

Hovedspørgsmål: Formålet med Coalition IX REVOLUTION-evalueringen er at besvare følgende spørgsmål:

• Er antivirale kandidater (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) i stand til at reducere den virale belastning af SARS-CoV-2 sammenlignet med placebo hos patienter indlagt med COVID-19 med ≤ 9 dages symptomer?
• Hvilket antiviralt middel alene har den bedste effekt til at reducere virusmængden af ​​SARS-CoV-2 hos patienter indlagt med COVID-19 med ≤ 9 dages symptomer? Og hvilken er den næstmest effektive?
• Er kombinerede antivirale kandidater i stand til at reducere den virale belastning af SARS-CoV-2 sammenlignet med antiviral alene og placebo hos patienter indlagt med COVID-19 med ≤ 9 dages symptomer?
• Er isolerede eller kombinerede antivirale kandidater sikre sammenlignet med placebo?
• Forbedrer den antivirale kandidat alene eller i kombination de kliniske resultater (dage fri for respiratorisk støtte på 15 dage) sammenlignet med placebo hos patienter indlagt med COVID-19 med ≤ 9 dages symptomer?

Primære/sekundære mål Primære mål Fase II/1. og 2. trin: Vurder effekten af ​​behandling med antivirale midler alene eller kombineret med hinanden sammenlignet med placebo med hensyn til at reducere den virale belastning af SARS-CoV-2 i nasopharyngeale podningsprøver opnået ved baseline ( d0) og dag 3, 6 og 10; Fase III: Evaluer effektiviteten af ​​de bedste antivirale midler fra fase II alene eller kombineret sammenlignet med placebo i stigende dage uden respiratorisk støtte defineret som antallet af dage uden ilt, non-invasiv ventilation/højstrøms næsekanyle eller mekanisk ventilation på 15 dage .

Sekundære mål

1. Ordinal 7-trins skala for kliniske resultater på den 15. dag (1. ikke indlagt med genoptagelse af normale aktiviteter; 2. ikke indlagt, men ude af stand til at genoptage normale aktiviteter; 3. indlagt uden behov for supplerende ilt; 4. indlagt, kræver supplerende ilt; 5. indlagt på hospital, som kræver high-flow nasal oxygenbehandling, ikke-invasiv mekanisk ventilation eller begge dele; 6. indlagt på hospital, som kræver blodiltning gennem membransystemet, invasiv mekanisk ventilation eller begge dele; 7. Død);
2. Ordinal 6-trins skala for kliniske resultater på dag 7 1. ikke indlagt; 2. indlagt uden behov for supplerende ilt; 3. indlagt, kræver supplerende ilt; 4. indlagt på hospital, som kræver high-flow nasal oxygenbehandling, ikke-invasiv mekanisk ventilation eller begge dele; 5. indlagt på hospital, som kræver blodiltning gennem et membransystem, invasiv mekanisk ventilation eller begge dele; 6. Død;
3. Dødelighed på 28 dage
4. Dage fri for mekanisk ventilation inden for 28 dage;
5. Dage ude af hospitalet inden for 28 dage;
6. Tid til udskrivning, defineret som antallet af dage fra randomisering til udskrivelse, inden for 28 dage
7. Evaluer gratis dage med åndedrætsstøtte på 15 dage for fase II/1 og II/2
8. Grad 2, 3 eller 4 bivirkninger, der ikke var til stede ved patientens indlæggelse, defineret af Division of AIDS (DAIDS) tabel for graduering af sværhedsgraden af ​​voksne og pædiatriske bivirkninger (korrigeret version 2.1, juli, 2017); 53
9. Evaluer alvorlige bivirkninger (SAE);
10. Evaluer seponering af undersøgelseslægemiddelrelateret behandling.

Rekruttering og tilmelding: Randomiseringslisten vil blive genereret elektronisk ved hjælp af passende software. Randomisering vil blive udført i blokke og stratificeret efter center. Tildelingsskjulningen vil blive opretholdt gennem et centraliseret, automatiseret, internetbaseret randomiseringssystem, der er tilgængeligt 24 timer i døgnet. Indlagte patienter med inklusionskriterierne vil blive tildelt i et allokeringsforhold på 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 for hver behandlingsgruppe og 1 for placebo) i fase II/1. Parameteren af ​​interesse for effektivitetsbeslutningen vil være sammenligningen af ​​henfaldshastighederne (hældningen) af viral load-logaritmen fra RT-PCR til COVID-19 i 10 dage mellem behandlingsgrupperne i sammenligning med kontrollen (placebo). I 2. stadie vil vi allokere patienter i forholdet 2:2:1:1 (2 for hver aktiv arm og 1 for hver placebo) og den samme statistik, hvor vi nu sammenligner kombineret behandling med behandlingen valgt i fase II/1 og placebo, da det allerede er kendt, at behandlingen af ​​fase II/1 er effektiv til at reducere virusmængden i henhold til de forud specificerede kriterier. Så længe vi har succes med det primære resultat af fase II/2, vil fase III fortsætte i et tildelingsforhold på 2:1 (2 aktive behandlinger for hver placebo).

Blindning: Dette er en dobbeltblind undersøgelse for deltagere af det samme aktive stof og forskere. Både deltager og investigator kan efter randomisering vide, hvilken medicin de blev tildelt. Ingen vil dog vide, om kapslen, der skal administreres, er aktiv eller placebo, hvilket sikrer blinding inden for den specifikke gruppe, som deltageren blev tildelt.

Prøvestørrelse og analyse: 252 patienter i alt i fase II første fase (189 i aktive grupper og 63 i placebo) og 189 patienter i alt i fase II andet stadie (126 i aktive grupper og 63 i placebo). I tilfælde af succes i fase II vil 564 yderligere deltagere blive rekrutteret i fase 3 (376 i den aktive gruppe og 188 i placebo). I slutningen af ​​fase III vil vi således have 314 patienter evalueret i placebogruppen og mellem 439 og 502 patienter i behandlingsgruppen.