Agents antiviraux contre l'infection au COVID-19 (REVOLUTIOn)

Nous avons prévu une étude randomisée, adaptative, contrôlée par placebo, en double aveugle, à réaliser en 3 étapes continues. Les deux premières étapes sont des études de phase 2 avec une troisième étape de phase 3 à mener sous réserve du succès de la première phase 2 et de la deuxième étape de phase 2 incluant l'efficacité et la sécurité.

En particulier, il existe un grand intérêt pour la possibilité de combiner les étapes de phase II et de phase III du processus de développement et c'est l'objectif ici. Les essais de phase II peuvent être considérés comme faisant partie de la phase d'apprentissage où la sélection de la dose et les groupes de traitement appropriés sont évalués avec les premières indications de leurs effets. Les essais de phase III sont généralement de nature plus confirmatoire où les effets thérapeutiques des traitements sélectionnés sont évalués dans le cadre d'un essai à grande échelle. Les essais continus de phase II/III visent à combiner ces deux aspects en un seul essai. La rapidité présente clairement des avantages dans la mesure où la sélection de la dose et les effets du traitement sont évalués dans le cadre d'un seul essai plutôt que d'établir des essais séparés. De plus, toutes les données disponibles pour la dose sélectionnée sont utilisées dans l'analyse et non pas seulement celles de la deuxième étape avec un gain de puissance conséquent. L'économie du nombre de patients est réalisée en appliquant une forme de dépistage des traitements concurrents dans la phase initiale et en abandonnant ceux qui sont inefficaces avant la fin de l'étude suite à des prémisses de futilité préétablies. Les estimations d'effet, les intervalles de confiance et les valeurs p nécessitent certains ajustements statistiques pour tenir compte de cela, sinon ils seront biaisés en faveur d'un bénéfice du traitement. Cette conception d'étude, commençant par une phase II, pourrait nous donner un schéma thérapeutique composé d'un ou plusieurs médicaments antiviraux réutilisés qui pourraient améliorer les résultats cliniques des personnes hospitalisées avec COVID-19 en réduisant le temps de récupération et le besoin d'assistance respiratoire. Il sera mené dans une soixantaine d'hôpitaux brésiliens.

Justification de la sélection des médicaments

• Atazanavir : l'atazanavir est un puissant inhibiteur de la protéase du VIH-1 et n'est pas associé à une dyslipidémie importante, comme on l'observe avec d'autres inhibiteurs de la protéase.15 Il a été approuvé par la FDA le 29 janvier 201516,17 en tant qu'association d'atazanavir et de cobicistat. L'atazanavir peut également être associé au ritonavir18 Dans un test cellulaire sans protéase, l'atazanavir a bloqué l'activité protéasique majeure du SARS-Cov-2 à une concentration de 10 μM. Dans des modèles in vitro d'infection/réplication virale réalisés sur des cellules Vero, une lignée cellulaire épithéliale pulmonaire humaine et des monocytes humains primaires, l'atazanavir a inhibé la réplication du SRAS-CoV-2 ; de plus, les concentrations d'interleukine 6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale de type alpha (TNF-α) induites par le virus ont été réduites.10 Actuellement, aucune étude clinique n'est enregistrée sur ClinicalTrials.com site Web pour évaluer les effets de l'atazanavir dans le contexte de la COVID-19.
• Daclastavir : Le daclatasvir est un antiviral à action directe qui inhibe la réplication du VHC en se liant à l'extrémité N-terminale de la protéine NS5A, affectant la réplication de l'ARN viral. NS5A est une protéine multifonctionnelle dans le cycle réplicatif du VHC, impliquée dans l'enrôlement des corps lipidiques cellulaires, la liaison et la réplication de l'ARN, la phosphorylation des protéines, la signalisation cellulaire et l'antagonisme des voies de l'interféron.19 Dans une étude in vitro, le daclatasvir a systématiquement inhibé la production de particules infectieuses du SRAS-CoV-2 dans les cellules Vero, dans la lignée cellulaire HuH-7 et dans les cellules Calu-3, avec des puissances de 0,8, 0,6 et 1,1 μM, respectivement. Le daclatasvir a atteint des événements précoces au cours du cycle de réplication du SRAS-CoV-2 et a empêché l'induction de l'IL-6 et du TNF-α, des médiateurs inflammatoires associés à la tempête de cytokines typique de l'infection par le SRAS-CoV-2.20
• Sofosbuvir/daclastavir :

Le sofosbuvir (SOVALDI®) est un analogue nucléotidique dirigé contre la polymérase NS5B du VHC, cliniquement approuvé avec de puissants effets antiviraux sur le virus de l'hépatite C avec plusieurs génotypes21. Il est proposé que le médicament pourrait être une option potentielle dans le traitement du COVID-19 en particulier au début de la maladie et avant l'invasion du virus dans les cellules du parenchyme pulmonaire, sur la base de la similitude entre les mécanismes de réplication du VHC et le coronavirus22. In vitro, le sofosbuvir a montré des valeurs de CE50 de 6,2 et 9,5 µM dans les cellules HuH-7 (hépatome) et Calu-3 (pneumocytes de type II) respectivement, bien qu'inactifs dans les cellules Vero (ces cellules sont incapables d'effectuer cette conversion). médicament à la forme active)11.

Première étape - aura 6 bras avec un traitement total pendant 10 jours :

Premier étage Phase II - 6 bras

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Deuxième étape Phase II - 4 bras :

1. Meilleur de la première étape
2. Meilleur de la première étape + Deuxième meilleur
3. PbO Meilleur dès la première étape ;
4. PbO Meilleur de la première étape + Pbo Deuxième meilleur

Phase III - 2 bras :

1. Meilleur de la deuxième étape de la phase II
2. (PbO) Meilleur de la deuxième étape de la phase 2

Questions principales : L'objectif de l'évaluation de Coalition IX REVOLUTIOn est de répondre aux questions suivantes :

• Les candidats antiviraux (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) sont-ils capables de réduire la charge virale du SARS-CoV-2 par rapport au placebo chez les patients hospitalisés avec COVID-19 avec ≤ 9 jours de symptômes ?
• Quel antiviral seul a le meilleur effet pour réduire la charge virale du SRAS-CoV-2 chez les patients hospitalisés avec COVID-19 avec ≤ 9 jours de symptômes ? Et lequel est le deuxième plus efficace ?
• Les candidats antiviraux combinés sont-ils capables de réduire la charge virale du SRAS-CoV-2 par rapport à l'antiviral seul et au placebo chez les patients hospitalisés avec COVID-19 avec ≤ 9 jours de symptômes ?
• Les candidats antiviraux isolés ou combinés sont-ils sûrs par rapport au placebo ?
• Le candidat antiviral seul ou en association améliore-t-il les résultats cliniques (jours sans assistance respiratoire en 15 jours) par rapport au placebo chez les patients hospitalisés pour COVID-19 avec ≤ 9 jours de symptômes ?

Objectifs principaux/secondaires Objectifs principaux Phase II/ 1ère et 2ème étapes : Évaluer l'effet d'un traitement avec des antiviraux seuls ou combinés entre eux par rapport au placebo sur la réduction de la charge virale du SRAS-CoV-2 dans des échantillons d'écouvillonnage nasopharyngé obtenus à l'inclusion ( j0) et jours 3, 6 et 10 ; Phase III : Évaluer l'efficacité des meilleurs antiviraux de Phase II seuls ou combinés par rapport au placebo en nombre croissant de jours sans assistance respiratoire définis comme le nombre de jours sans oxygène, ventilation non invasive / canule nasale à haut débit ou ventilation mécanique en 15 jours .

Objectifs secondaires

1. Échelle ordinale en 7 étapes pour les résultats cliniques au 15e jour (1. non hospitalisé avec reprise des activités normales ; 2. non hospitalisé, mais incapable de reprendre ses activités normales ; 3. hospitalisé, sans besoin d'oxygène supplémentaire ; 4. hospitalisé, nécessitant de l'oxygène supplémentaire ; 5. hospitalisé, nécessitant une oxygénothérapie nasale à haut débit, une ventilation mécanique non invasive ou les deux ; 6. hospitalisé, nécessitant une oxygénation du sang à travers le système membranaire, une ventilation mécanique invasive ou les deux ; 7. Décès);
2. Échelle ordinale en 6 étapes pour les résultats cliniques au jour 7 1. non hospitalisé; 2. hospitalisé, sans besoin d'oxygène supplémentaire ; 3. hospitalisé, nécessitant de l'oxygène supplémentaire ; 4. hospitalisé, nécessitant une oxygénothérapie nasale à haut débit, une ventilation mécanique non invasive ou les deux ; 5. hospitalisé, nécessitant une oxygénation du sang par un système à membrane, une ventilation mécanique invasive ou les deux ; 6. Décès ;
3. Mortalité en 28 jours
4. Jours sans ventilation mécanique dans les 28 jours ;
5. Jours hors de l'hôpital dans les 28 jours ;
6. Délai de sortie, défini comme le nombre de jours entre la randomisation et la sortie, dans les 28 jours
7. Évaluer les jours gratuits d'assistance respiratoire en 15 jours pour les phases II/1 et II/2
8. Événements indésirables de grade 2, 3 ou 4 qui n'étaient pas présents à l'admission du patient, définis par la Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (version corrigée 2.1, juillet 2017) ; 53
9. Évaluer les événements indésirables graves (SAE) ;
10. Évaluer l'arrêt du traitement lié au médicament à l'étude.

Recrutement et inscription : La liste de randomisation sera générée électroniquement à l'aide d'un logiciel approprié. La randomisation sera effectuée en blocs et stratifiée par centre. La dissimulation de l'attribution sera maintenue grâce à un système de randomisation centralisé, automatisé et basé sur Internet, disponible 24 heures sur 24. Les patients hospitalisés répondant aux critères d'inclusion seront répartis selon un ratio de répartition 3 : 3 : 3 : 1 : 1 : 1 (3 pour chaque groupe de traitement et 1 pour le placebo) en phase II/1. Le paramètre d'intérêt pour la décision d'efficacité sera la comparaison des taux de décroissance (pente) du logarithme de la charge virale de la RT-PCR au COVID-19 en 10 jours entre les groupes de traitement par rapport au témoin (placebo). Dans la 2ème étape, nous allouerons les patients dans le ratio 2 : 2 : 1 : 1 (2 pour chaque bras actif et 1 pour chaque placebo) et la même statistique, comparant maintenant le traitement combiné au traitement sélectionné en phase II/1 et placebo, puisqu'il est déjà connu que le traitement de phase II/1 est efficace pour réduire la charge virale selon les critères pré spécifiés. Tant que nous aurons du succès sur le résultat principal de la phase II/2, la phase III se déroulera selon un ratio d'allocation de 2 : 1 (2 traitements actifs pour chaque placebo).

Insu : Il s'agit d'une étude en double aveugle pour les participants du même médicament actif et les chercheurs. Le participant et l'investigateur peuvent savoir, après la randomisation, à quel médicament ils ont été affectés. Cependant, personne ne saura si la capsule à administrer est active ou placebo, assurant la mise en aveugle au sein de ce groupe spécifique auquel le participant a été affecté.

Taille et analyse de l'échantillon : 252 patients au total dans le premier stade de phase II (189 dans les groupes actifs et 63 dans le groupe placebo) et 189 patients au total dans le deuxième stade de phase II (126 dans les groupes actifs et 63 dans le groupe placebo). En cas de succès en phase II, 564 participants supplémentaires seront recrutés en phase 3 (376 dans le groupe actif et 188 dans le groupe placebo). Ainsi, à la fin de la phase III, nous aurons 314 patients évalués dans le groupe Placebo et entre 439 et 502 patients dans le groupe traitement.