COVID-19 감염에 대한 항바이러스제 (REVOLUTIOn)

무작위, 적응형, 위약 대조, 이중 맹검 연구를 3단계로 원활하게 수행할 계획입니다. 1~2단계는 2상 임상시험으로, 3상 3상은 유효성과 안전성을 포함한 1상 2상과 2상 2상 성공 여부를 조건으로 진행된다.

특히, 개발 과정의 2단계와 3단계를 결합할 수 있는 가능성에 큰 관심이 있고 여기에 초점이 맞춰져 있습니다. 2상 시험은 용량 선택 및 적절한 치료 그룹이 효과의 초기 징후와 함께 평가되는 학습 단계의 일부로 생각할 수 있습니다. 3상 시험은 일반적으로 선택한 치료법의 치료 효과가 전체 규모 시험에서 평가되는 본질적으로 더 확증적입니다. 원활한 2상/3상 시험은 이 두 가지 측면을 단일 시험으로 결합하는 것과 관련이 있습니다. 별도의 임상시험을 수립하는 것보다 단일 임상시험 내에서 용량 선택 및 치료 효과를 평가한다는 점에서 속도의 장점은 분명히 있습니다. 또한 결과적으로 검정력을 얻는 두 번째 단계의 데이터만 분석에 사용하는 것이 아니라 선택한 선량에 대해 사용 가능한 모든 데이터를 분석에 사용합니다. 환자 수의 절감은 초기 단계에서 경쟁 치료의 스크리닝 형태를 적용하고 사전 확립된 무익의 전제에 따라 연구가 종료되기 전에 효과가 없는 치료를 포기함으로써 달성됩니다. 효과 추정치, 신뢰 구간 및 p 값은 이를 허용하기 위해 약간의 통계적 조정이 필요합니다. 그렇지 않으면 치료의 이점으로 편향됩니다. 2상으로 시작하는 이 연구 설계는 COVID-19로 입원한 사람들의 임상 결과를 개선하여 회복 시간과 호흡 지원의 필요성을 줄일 수 있는 하나 이상의 용도 변경된 항바이러스제로 구성된 치료 요법을 제공할 수 있습니다. 약 60개의 브라질 병원에서 시행될 예정입니다.

약물 선택의 근거

• 아타자나비르: 아타자나비르는 HIV-1 프로테아제의 강력한 억제제이며 다른 프로테아제 억제제에서 관찰되는 것과 같이 심각한 이상지질혈증과 관련이 없습니다.15 2015년 1월 29일16,17에 FDA에서 atazanavir와 cobicistat의 조합으로 승인되었습니다. Atazanavir는 또한 ritonavir18과 결합될 수 있습니다. 단백분해효소가 없는 세포 분석에서 atazanavir는 10μM 농도에서 SARS-Cov-2의 주요 단백분해효소 활성을 차단했습니다. Vero 세포, 인간 폐 상피 세포주 및 일차 인간 단핵구에서 수행된 바이러스 감염/복제의 시험관 내 모델에서 atazanavir는 SARS-CoV-2 복제를 억제했습니다. 또한, 바이러스에 의해 유도된 인터루킨 6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 유형 알파(TNF-α)의 농도가 감소했습니다.10 현재 ClinicalTrials.com에 등록된 임상 연구는 없습니다. COVID-19 상황에서 atazanavir의 효과를 평가하기 위한 웹사이트.
• Daclastavir: Daclatasvir는 NS5A 단백질의 N-말단에 결합하여 바이러스 RNA 복제에 영향을 미침으로써 HCV 복제를 억제하는 직접 작용 항바이러스제입니다. NS5A는 세포 지질체, RNA 결합 및 복제, 단백질 인산화, 세포 신호 및 인터페론 경로의 길항 작용에 관여하는 HCV 복제 주기의 다기능 단백질입니다.19 체외 연구에서 daclatasvir는 Vero 세포, HuH-7 세포주 및 Calu-3 세포에서 각각 0.8, 0.6 및 1.1 μM의 효능으로 SARS-CoV-2 감염성 입자의 생성을 일관되게 억제했습니다. Daclatasvir는 SARS-CoV-2의 복제 주기 동안 초기 사건에 도달했으며 SARS-CoV-2 감염의 전형적인 사이토카인 폭풍과 관련된 염증 매개체인 IL-6 및 TNF-α의 유도를 방지했습니다.20
• 소포스부비르/다클라스타비르:

Sofosbuvir(SOVALDI®)는 HCV NS5B 중합효소에 대한 뉴클레오타이드 유사체이며 여러 유전자형을 가진 C형 간염 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 효과로 임상적으로 승인되었습니다21. 이 약물은 HCV의 복제 메커니즘 사이의 유사성에 기초하여 특히 질병 초기와 폐 실질 세포에 바이러스가 침입하기 전에 COVID-19 치료에 잠재적인 옵션이 될 수 있다고 제안되었습니다. 그리고 코로나바이러스22. 시험관 내에서 소포스부비르는 HuH-7(간암) 및 Calu-3(제2형 폐포세포) 세포에서 각각 6.2 및 9.5μM의 EC50 값을 나타냈지만 Vero 세포(이러한 세포는 pro- 약물을 활성 형태로)11.

첫 번째 단계 - 10일 동안 전체 치료와 함께 6개의 팔을 갖게 됩니다.

1단계 2단계 - 6개 암

1. 아타자나비르(ATV)
2. 다클라타스비르(DCV)
3. 소푸스부비르+다클라타스비르(SFV/DCV)

6. 위약(PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

두 번째 단계 2단계 - 4개 암:

1. 첫 무대부터 최고
2. 첫 번째 단계에서 최고 + 두 번째 최고
3. PbO 1단계부터 최상;
4. 첫 번째 단계에서 PbO 최고 + Pbo 두 번째 최고

3단계 - 2개 암:

1. 2단계 2단계에서 최고
2. (PbO) 2단계 2단계부터 최상

주요 질문: Coalition IX REVOLUTION 평가의 목적은 다음 질문에 답하는 것입니다.

• 항바이러스제 후보(아타자비르, 다클라타스비르/소포스부비르)는 증상이 9일 이하인 COVID-19로 입원한 환자에서 위약에 비해 SARS-CoV-2의 바이러스 부하를 줄일 수 있습니까?
• 증상이 9일 이하인 COVID-19로 입원한 환자에서 SARS-CoV-2의 바이러스 부하를 줄이는 데 가장 효과적인 항바이러스제는 무엇입니까? 그리고 두 번째로 가장 효과적인 것은 무엇입니까?
• 증상이 9일 이하인 COVID-19로 입원한 환자에서 항바이러스 단독 및 위약과 비교하여 결합된 항바이러스 후보가 SARS-CoV-2의 바이러스 부하를 줄일 수 있습니까?
• 위약에 비해 격리 또는 결합 항바이러스 후보가 안전한가요?
• COVID-19로 입원한 지 9일 이하의 증상을 보이는 환자에서 위약과 비교하여 항바이러스제 후보 단독 또는 조합이 임상 결과(15일 동안 호흡 보조가 없는 날)를 개선합니까?

1차/2차 목표 1차 목표 2단계/ 1단계 및 2단계: 베이스라인에서 채취한 비인두 면봉 샘플에서 SARS-CoV-2의 바이러스 부하 감소에 있어 위약과 ​​비교하여 항바이러스제 단독 또는 병용 치료의 효과를 평가합니다. d0) 및 3일, 6일 및 10일; 3상: 15일 동안 산소, 비침습적 환기/고유량 비강 캐뉼라 또는 기계적 환기가 없는 일수로 정의되는 호흡 지원이 없는 증가하는 일수에서 위약과 비교하여 2상 단독 또는 결합된 최고의 항바이러스제의 효과를 평가합니다. .

보조 목표

1. 15일째 임상 결과에 대한 서수 7단계 척도(1. 정상적인 활동 재개로 입원하지 않음; 2. 입원하지 않았지만 정상적인 활동을 재개할 수 없습니다. 3. 보충 산소가 필요 없는 입원, 4. 입원, 보충 산소 필요; 5. 고유량 비강 산소 요법, 비침습적 기계적 환기 또는 둘 다 필요한 입원, 6. 입원, 멤브레인 시스템을 통한 혈액 산소 공급, 침습적 기계적 환기 또는 둘 다 필요; 7. 사망)
2. 7일째 임상 결과에 대한 서수 6단계 척도 1. 입원하지 않음; 2. 보충 산소가 필요하지 않은 입원, 3. 추가 산소가 필요한 입원, 4. 고유량 비강 산소 요법, 비침습적 기계적 환기 또는 둘 다 필요한 입원, 5. 막 시스템, 침습적 기계적 환기 또는 둘 모두를 통한 혈액 산소 공급이 필요한 입원, 6. 사망
3. 28일 만에 사망
4. 28일 이내에 기계적 환기가 없는 날;
5. 28일 이내의 퇴원일;
6. 28일 이내의 무작위배정에서 퇴원까지의 일수로 정의되는 퇴원까지의 시간
7. II/1상 및 II/2상에 대해 15일 동안 호흡 지원의 무료 일수 평가
8. 성인 및 소아 이상 반응의 심각도를 등급화하기 위한 AIDS 분과(DAIDS) 표(수정된 버전 2.1, 2017년 7월)에 의해 정의된, 환자 입원 시 존재하지 않았던 등급 2, 3 또는 4 이상 반응; 53
9. 심각한 부작용(SAE)을 평가합니다.
10. 연구 약물 관련 치료의 중단을 평가합니다.

모집 및 등록: 무작위 목록은 적절한 소프트웨어를 사용하여 전자적으로 생성됩니다. 무작위화는 블록에서 수행되고 센터별로 계층화됩니다. 할당 은폐는 하루 24시간 이용 가능한 중앙 집중식의 자동화된 인터넷 기반 무작위 배정 시스템을 통해 유지됩니다. 포함 기준에 따라 입원 환자는 Phase II/1에서 3:3:3:1:1:1(각 치료군에 3개, 위약에 1개)의 할당 비율로 할당됩니다. 효능 결정을 위한 관심 매개변수는 대조군(위약)과 비교하여 치료군 간에 10일 동안 RT-PCR에서 COVID-19까지의 바이러스 로드 로그의 붕괴율(기울기)을 비교하는 것입니다. 2단계에서는 환자를 2:2:1:1 비율(활성군당 2명, 위약당 1명)과 동일한 통계로 할당하여 이제 병용 치료를 2상/1상에서 선택한 치료와 비교하고 위약, II/1상 치료가 미리 지정된 기준에 따라 바이러스 양을 줄이는 데 효과적이라는 것이 이미 알려져 있기 때문입니다. Phase II/2의 주요 결과에 성공하는 한 Phase III는 2:1 할당 비율(각 위약에 대해 2개의 활성 치료)으로 진행됩니다.

맹검: 이것은 동일한 활성 약물의 참가자와 연구원을 위한 이중 맹검 연구입니다. 참가자와 조사자 모두 무작위 배정 후 할당된 약물을 알 수 있습니다. 그러나 투여할 캡슐이 활성인지 또는 위약인지 아무도 알지 못하므로 참가자가 할당된 특정 그룹 내에서 눈이 멀게 됩니다.

샘플 크기 및 분석: 2상 1기에서 총 252명의 환자(활성군 189명 및 위약에서 63명) 및 2상 2기에서 총 189명의 환자(활성군 126명 및 위약에서 63명). 2상에서 성공할 경우 3상에서 564명의 추가 참가자를 모집합니다(활성 그룹에서 376명, 위약에서 188명). 따라서 3상이 끝나면 위약군에서 314명의 환자와 치료군에서 439~502명의 환자를 평가하게 됩니다.