Antivirale middelen tegen COVID-19-infectie (REVOLUTIOn)

We hebben een gerandomiseerde, adaptieve, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie gepland die in 3 naadloze fasen moet worden uitgevoerd. De eerste twee fasen zijn fase 2-onderzoeken met een derde fase fase 3 die moet worden uitgevoerd onder voorbehoud van het succes van de eerste fase 2- en tweede fase 2-fasen, inclusief werkzaamheid en veiligheid.

Met name de mogelijkheid om fase II en fase III van het ontwikkelproces te combineren is groot en daar ligt de focus hier op. Fase II-onderzoeken kunnen worden beschouwd als onderdeel van de leerfase waarin de dosiskeuze en geschikte behandelingsgroepen worden beoordeeld samen met de eerste indicaties van hun effecten. Fase III-onderzoeken zijn meestal meer bevestigend van aard, waarbij de behandelingseffecten van de geselecteerde behandelingen worden beoordeeld in een volledig onderzoek. Bij naadloze fase II/III-onderzoeken gaat het om het combineren van deze twee aspecten in één onderzoek. Er zijn duidelijke voordelen van snelheid omdat de dosisselectie en behandelingseffecten binnen een enkele proef worden beoordeeld in plaats van afzonderlijke proeven op te zetten. Bovendien worden alle gegevens die beschikbaar zijn voor de geselecteerde dosis gebruikt in de analyse in plaats van alleen die van de tweede fase met een daaruit voortvloeiende vermogenswinst. De besparing in het aantal patiënten wordt bereikt door in de beginfase een vorm van screening van concurrerende behandelingen toe te passen en behandelingen die niet effectief zijn voor het einde van de studie achterwege te laten volgens vooraf vastgestelde premissen van nutteloosheid. Effectschattingen, betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden hebben enkele statistische aanpassingen nodig om dit mogelijk te maken, anders zullen ze vertekend zijn in de richting van een voordeel van de behandeling. Deze onderzoeksopzet, beginnend met een fase II, zou ons een behandelingsregime kunnen geven dat bestaat uit een of meer hergebruikte antivirale middelen die de klinische resultaten van degenen die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, kunnen verbeteren, waardoor de hersteltijd en de behoefte aan ademhalingsondersteuning worden verkort. Het zal worden uitgevoerd in ongeveer 60 Braziliaanse ziekenhuizen.

Selectie van de grondgedachte van medicijnen

• Atazanavir: Atazanavir is een krachtige remmer van hiv-1-protease en wordt niet geassocieerd met significante dyslipidemie, zoals waargenomen bij andere proteaseremmers.15 Het werd op 29 januari 2015 door de FDA goedgekeurd16,17 als een combinatie van atazanavir en cobicistat. Atazanavir kan ook worden gecombineerd met ritonavir18 In een protease-vrije cel-assay blokkeerde atazanavir de belangrijkste protease-activiteit van SARS-Cov-2 bij een concentratie van 10 μM. In in vitro modellen van virale infectie/replicatie uitgevoerd op Vero-cellen, een menselijke longepitheelcellijn en primaire menselijke monocyten, remde atazanavir de replicatie van SARS-CoV-2; daarnaast werden de door het virus geïnduceerde concentraties van interleukine 6 (IL-6) en tumornecrosefactor type alfa (TNF-α) verlaagd.10 Momenteel is er geen klinische studie geregistreerd op ClinicalTrials.com website om de effecten van atazanavir in de context van COVID-19 te beoordelen.
• Daclastavir: Daclatasvir is een direct werkend antiviraal middel dat de HCV-replicatie remt door zich te binden aan het N-uiteinde van het NS5A-eiwit, waardoor de virale RNA-replicatie wordt beïnvloed. NS5A is een multifunctioneel eiwit in de HCV-replicatiecyclus, betrokken bij de rekrutering van cellipidenlichaampjes, RNA-binding en -replicatie, eiwitfosforylering, celsignalering en antagonisme van interferonroutes.19 In een in-vitro-onderzoek remde daclatasvir consequent de productie van infectieuze SARS-CoV-2-deeltjes in Vero-cellen, in de HuH-7-cellijn en in Calu-3-cellen, met een potentie van respectievelijk 0,8, 0,6 en 1,1 μM. Daclatasvir bereikte vroege gebeurtenissen tijdens de replicatiecyclus van SARS-CoV-2 en voorkwam de inductie van IL-6 en TNF-α, ontstekingsmediatoren geassocieerd met de cytokinestorm die kenmerkend is voor SARS-CoV-2-infectie.20
• Sofosbuvir/daclastavir:

Sofosbuvir (SOVALDI®) is een nucleotide-analoog gericht tegen HCV NS5B-polymerase, klinisch goedgekeurd met krachtige antivirale effecten op het hepatitis C-virus met verschillende genotypen21. Er wordt voorgesteld dat het medicijn een mogelijke optie zou kunnen zijn bij de behandeling van COVID-19, vooral aan het begin van de ziekte en vóór de invasie van het virus in de cellen van het longparenchym, gebaseerd op de gelijkenis tussen de replicatiemechanismen van HCV en coronavirus22. In vitro vertoonde sofosbuvir EC50-waarden van 6,2 en 9,5 µM in respectievelijk HuH-7- (hepatoom) en Calu-3- (type II-pneumocyten)-cellen, hoewel inactief in Vero-cellen (deze cellen zijn niet in staat om deze omzetting van sofosbuvir in de pro- geneesmiddel naar actieve vorm)11.

Eerste fase - heeft 6 armen met totale behandeling gedurende 10 dagen:

Eerste fase Fase II - 6 armen

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Tweede trap Fase II - 4 armen:

1. Beste uit de eerste fase
2. Beste van eerste fase + tweede beste
3. PbO Beste van eerste trap;
4. PbO Beste van eerste graad + Pbo Tweede beste

Fase III - 2 armen:

1. Beste uit fase II tweede trap
2. (PbO) Beste uit fase 2 tweede trap

Hoofdvragen: Het doel van de evaluatie van Coalition IX REVOLUTION is om de volgende vragen te beantwoorden:

• Zijn antivirale kandidaten (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) in staat om de virale belasting van SARS-CoV-2 te verminderen in vergelijking met placebo bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19 met ≤ 9 dagen symptomen?
• Welk antiviraal middel alleen heeft het beste effect bij het verminderen van de virale belasting van SARS-CoV-2 bij patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen en ≤ 9 dagen symptomen hebben? En welke is de tweede meest effectieve?
• Zijn gecombineerde antivirale kandidaten in staat om de virale belasting van SARS-CoV-2 te verminderen in vergelijking met antivirale middelen alleen en placebo bij patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen en ≤ 9 dagen symptomen hebben?
• Zijn geïsoleerde of gecombineerde antivirale kandidaten veilig in vergelijking met placebo?
• Verbetert de antivirale kandidaat alleen of in combinatie de klinische resultaten (dagen zonder ademhalingsondersteuning in 15 dagen) in vergelijking met placebo bij patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen met ≤ 9 dagen symptomen?

Primaire/secundaire doelstellingen Primaire doelstellingen Fase II/1e en 2e fase: Beoordeel het effect van behandeling met antivirale middelen alleen of gecombineerd met elkaar in vergelijking met placebo bij het verminderen van de virale belasting van SARS-CoV-2 in monsters van nasofaryngeale uitstrijkjes verkregen bij baseline ( d0) en dagen 3, 6 en 10; Fase III: Evalueer de effectiviteit van de beste antivirale middelen uit fase II alleen of gecombineerd in vergelijking met placebo in toenemende dagen zonder ademhalingsondersteuning, gedefinieerd als het aantal dagen zonder zuurstof, niet-invasieve beademing / high-flow neuscanule of mechanische beademing in 15 dagen .

Secundaire doelstellingen

1. Ordinale 7-traps schaal voor klinische uitkomsten op de 15e dag (1. niet in het ziekenhuis opgenomen met hervatting van normale activiteiten; 2. niet opgenomen in het ziekenhuis, maar niet in staat om normale activiteiten te hervatten; 3. opgenomen in het ziekenhuis, zonder dat er extra zuurstof nodig is; 4. opgenomen in het ziekenhuis, extra zuurstof nodig; 5. opgenomen in het ziekenhuis, waarvoor high-flow nasale zuurstoftherapie, niet-invasieve mechanische beademing of beide nodig is; 6. ziekenhuisopname, waarbij bloedoxygenatie via het membraansysteem, invasieve mechanische ventilatie of beide nodig is; 7. Dood);
2. Ordinale 6-traps schaal voor klinische uitkomsten op dag 7 1. niet opgenomen in het ziekenhuis; 2. opgenomen in het ziekenhuis, zonder dat er extra zuurstof nodig is; 3. opgenomen in het ziekenhuis, extra zuurstof nodig; 4. opgenomen in het ziekenhuis, waarvoor high-flow nasale zuurstoftherapie, niet-invasieve mechanische beademing of beide nodig is; 5. ziekenhuisopname, waarbij bloedoxygenatie via een membraansysteem, invasieve mechanische beademing of beide nodig is; 6. Dood;
3. Sterfte in 28 dagen
4. Dagen vrij van mechanische ventilatie binnen 28 dagen;
5. Dagen uit het ziekenhuis binnen 28 dagen;
6. Tijd tot ontslag, gedefinieerd als het aantal dagen vanaf randomisatie tot ontslag, binnen 28 dagen
7. Evalueer vrije dagen ademhalingsondersteuning in 15 dagen voor fase II/1 en II/2
8. Graad 2, 3 of 4 bijwerkingen die niet aanwezig waren bij de opname van de patiënt, gedefinieerd door de Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (gecorrigeerde versie 2.1, juli 2017); 53
9. Evalueer ernstige bijwerkingen (SAE);
10. Evalueer stopzetting van studiegeneesmiddelgerelateerde behandeling.

Werving en inschrijving: De randomisatielijst wordt elektronisch gegenereerd met behulp van geschikte software. Randomisatie zal worden uitgevoerd in blokken en gestratificeerd per centrum. De toewijzingsverberging zal worden gehandhaafd via een gecentraliseerd, geautomatiseerd, op internet gebaseerd randomisatiesysteem dat 24 uur per dag beschikbaar is. Gehospitaliseerde patiënten met de inclusiecriteria worden toegewezen in een toewijzingsverhouding van 3: 3: 3: 1: 1: 1 (3 voor elke behandelingsgroep en 1 voor placebo) in fase II / 1. De parameter die van belang is voor de werkzaamheidsbeslissing is de vergelijking van de vervalsnelheden (helling) van de virale belastingslogaritme van RT-PCR naar COVID-19 in 10 dagen tussen de behandelingsgroepen in vergelijking met de controlegroep (placebo). In de 2e fase zullen we patiënten toewijzen in de verhouding 2: 2: 1: 1 (2 voor elke actieve arm en 1 voor elke placebo) en dezelfde statistiek, nu gecombineerde behandeling vergelijken met de behandeling geselecteerd in fase II / 1 en placebo, aangezien al bekend is dat de behandeling van fase II/1 effectief is voor het verminderen van de virale last volgens de vooraf gespecificeerde criteria. Zolang we succes hebben met het primaire resultaat van fase II/2, zal fase III doorgaan in een toewijzingsverhouding van 2:1 (2 actieve behandelingen voor elke placebo).

Blindering: Dit is een dubbelblinde studie voor deelnemers aan hetzelfde actieve geneesmiddel en onderzoekers. Zowel deelnemer als onderzoeker kunnen na randomisatie weten aan welke medicatie zij zijn toegewezen. Niemand zal echter weten of de toe te dienen capsule actief of placebo is, waardoor verblinding wordt gegarandeerd binnen die specifieke groep waaraan de deelnemer was toegewezen.

Steekproefomvang en analyse: in totaal 252 patiënten in fase II eerste fase (189 in actieve groepen en 63 in placebo) en 189 patiënten in totaal in fase II tweede fase (126 in actieve groepen en 63 in placebo). Bij succes in fase II zullen 564 extra deelnemers worden aangeworven in fase 3 (376 in de actieve groep en 188 in de placebogroep). Dus aan het einde van fase III zullen we 314 patiënten geëvalueerd hebben in de placebogroep en tussen 439 en 502 patiënten in de behandelingsgroep.