COVID-19感染に対する抗ウイルス剤 (REVOLUTIOn)

無作為化、適応、プラセボ対照、二重盲検試験を 3 つのシームレスな段階で実施する予定です。 最初の 2 つの段階は第 2 段階の研究であり、第 3 段階の第 3 段階は、有効性と安全性を含む第 1 段階と第 2 段階の成功を条件として実施されます。

特に、開発プロセスのフェーズ II とフェーズ III の段階を組み合わせる可能性に大きな関心が寄せられており、ここで焦点を当てています。 第 II 相試験は、用量選択と適切な治療グループが、その効果の初期兆候とともに評価される学習段階の一部と考えることができます。 第 III 相試験は通常、選択された治療の治療効果が本格的な試験で評価される、本質的により確認的なものです。 シームレスな第 II/III 相試験は、これら 2 つの側面を 1 つの試験に組み合わせることに関係しています。 用量選択と治療効果が個別の試験を確立するのではなく、単一の試験内で評価されるという点で、明らかにスピードの利点があります。 さらに、第 2 段階のデータだけでなく、選択した線量で利用可能なすべてのデータが分析に使用され、結果として検出力が向上します。 患者数の節約は、初期段階で競合する治療法をスクリーニングする形式を適用し、事前に確立された無益の前提に従って研究が終了する前に無効な治療法を放棄することによって達成されます。 効果の推定値、信頼区間、および p 値は、これを可能にするためにいくつかの統計的調整が必要です。そうしないと、治療の利点に偏ってしまいます。 第II相から始まるこの研究デザインは、COVID-19で入院した患者の臨床転帰を改善し、回復までの時間を短縮し、呼吸補助の必要性を改善できる、1つまたは複数の転用抗ウイルス薬で構成される治療レジメンを提供する可能性があります。 ブラジルの約60の病院で実施されます。

薬剤選択の根拠

• アタザナビル: アタザナビルは HIV-1 プロテアーゼの強力な阻害剤であり、他のプロテアーゼ阻害剤で観察されるような有意な脂質異常症とは関連していません.15 アタザナビルとコビシスタットの組み合わせとして、2015 年 1 月 29 日に FDA によって承認されました 16,17。 アタザナビルはリトナビルと組み合わせることもできます18 プロテアーゼを含まない細胞アッセイでは、アタザナビルは 10 μM の濃度で SARS-Cov-2 の主要なプロテアーゼ活性をブロックしました。 Vero細胞、ヒト肺上皮細胞株、初代ヒト単球で行われたウイルス感染/複製のin vitroモデルでは、アタザナビルはSARS-CoV-2の複製を阻害しました。さらに、ウイルスによって誘導されるインターロイキン 6 (IL-6) および腫瘍壊死因子アルファ型 (TNF-α) の濃度が減少しました.10 現在、ClinicalTrials.com に登録されている臨床試験はありません。 COVID-19 の文脈におけるアタザナビルの効果を評価するためのウェブサイト。
• Daclastavir: Daclastasvir は、NS5A タンパク質の N 末端に結合することで HCV 複製を阻害し、ウイルス RNA 複製に影響を与える直接作用型抗ウイルス薬です。 NS5A は、HCV 複製サイクルにおける多機能タンパク質であり、細胞脂質体の登録、RNA 結合と複製、タンパク質リン酸化、細胞シグナル伝達、およびインターフェロン経路の拮抗作用に関与しています.19 in vitro 研究では、ダクラタスビルは、Vero 細胞、HuH-7 細胞株、および Calu-3 細胞における SARS-CoV-2 感染性粒子の産生を、それぞれ 0.8、0.6、および 1.1 μM の効力で一貫して阻害しました。 Daclatasvir は、SARS-CoV-2 の複製サイクル中に初期のイベントに到達し、SARS-CoV-2 感染に典型的なサイトカインストームに関連する炎症性メディエーターである IL-6 および TNF-α の誘導を防ぎました.20
• ソホスブビル/ダクラスタビル:

Sofosbuvir (SOVALDI®) は、HCV NS5B ポリメラーゼに対するヌクレオチド アナログであり、いくつかの遺伝子型を持つ C 型肝炎ウイルスに対する強力な抗ウイルス効果が臨床的に承認されています 21。 HCVの複製メカニズム間の類似性に基づいて、特に病気の初期および肺実質の細胞へのウイルスの侵入前に、この薬はCOVID-19の治療における潜在的な選択肢になる可能性があることが提案されていますおよびコロナウイルス22。 In vitro では、ソフォスブビルは HuH-7 (肝癌) および Calu-3 (タイプ II 肺細胞) 細胞でそれぞれ 6.2 および 9.5 μM の EC50 値を示しましたが、Vero 細胞では不活性でした (これらの細胞はプロ-活性型への薬物）１１．

第 1 段階 - 合計 10 日間の治療で 6 つの腕を持ちます。

第 1 段階フェーズ II - 6 アーム

1. アタザナビル (ATV)
2. ダクラタスビル (DCV)
3. ソフスブビル+ダクラタスビル (SFV/DCV)

6. プラセボ (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

第 2 段階フェーズ II - 4 つのアーム:

1. 最初からベスト
2. 初段からのベスト + 2 番目のベスト
3. PbO 第 1 段階から最適。
4. PbO 第 1 段階から最高 + Pbo 第 2 段階

フェーズ III - 2 つのアーム:

1. フェーズ II セカンド ステージからベスト
2. (PbO) フェーズ 2 セカンド ステージからベスト

主な質問: Coalition IX REVOLUTION 評価の目的は、次の質問に回答することです。

• COVID-19で入院し、症状が9日以内の患者において、抗ウイルス剤候補（アタザビル、ダクラタスビル/ソホスブビル）は、プラセボと比較してSARS-CoV-2のウイルス量を減らすことができますか?
• 9日以内の症状でCOVID-19で入院している患者のSARS-CoV-2のウイルス量を減らすのに最も効果的な抗ウイルス薬はどれですか? そして、2番目に効果的なのはどれですか？
• COVID-19で入院し、症状が9日以内の患者において、併用抗ウイルス剤候補は、抗ウイルス剤単独およびプラセボと比較して、SARS-CoV-2のウイルス量を減らすことができますか?
• プラセボと比較して、単独または複合抗ウイルス候補は安全ですか?
• COVID-19で入院し、症状が9日以内の患者において、プラセボと比較して、抗ウイルス薬候補は単独または併用で臨床転帰（15日間で呼吸補助なしの日数）を改善しますか?

主な目的/副次的な目的 主な目的 第 II 相/第 1 段階および第 2 段階: ベースラインで得られた鼻咽頭スワブサンプルにおける SARS-CoV-2 のウイルス量の減少において、プラセボと比較して、抗ウイルス薬を単独または組み合わせた治療の効果を評価する ( d0) および 3、6、10 日目。第 III 相: 15 日間で酸素、非侵襲的換気/高流量鼻カニューレ、または人工呼吸なしの日数として定義される呼吸補助なしの日数を増やして、第 II 相単独または併用による最高の抗ウイルス薬の有効性をプラセボと比較して評価します。 .

副次的な目的

1. 15 日目の臨床転帰の序数 7 段階尺度 (1. 通常の活動の再開で入院していません。 2. 入院していないが、通常の活動を再開することができない; 3. 酸素補給を必要とせずに入院している。 4. 入院中、酸素補給が必要; 5.入院中、高流量鼻酸素療法、非侵襲的機械換気、またはその両方が必要; 6.入院中、膜システムによる血液酸素化、侵襲的機械換気、またはその両方が必要; 7.死）;
2. 7 日目の臨床転帰の序数 6 段階スケール 1. 入院していません。 2. 酸素補給を必要とせずに入院している。 3. 酸素補給が必要な入院中; 4.入院中、高流量鼻酸素療法、非侵襲的機械換気、またはその両方が必要; 5.入院中、膜システムによる血液酸素化、侵襲的機械換気、またはその両方が必要; 6. 死;
3. 28日間の死亡率
4. 28 日以内に人工呼吸器を使用しない日。
5. 28日以内の退院日;
6. 無作為化から退院までの日数として定義される、28日以内の退院までの時間
7. フェーズ II/1 および II/2 について、15 日間の呼吸補助の空き日数を評価する
8. -患者の入院時に存在しなかったグレード2、3、または4の有害事象、エイズ部門（DAIDS）の成人および小児の有害事象の重症度を等級付けするための表（修正版2.1、2017年7月）によって定義されます。 53
9. 重篤な有害事象 (SAE) を評価します。
10. 治験薬関連治療の中止を評価する。

募集と登録: 無作為化リストは、適切なソフトウェアを使用して電子的に生成されます。 無作為化はブロックで実行され、センターごとに階層化されます。 割り当ての隠蔽は、1 日 24 時間利用可能な集中化された自動化されたインターネットベースのランダム化システムを通じて維持されます。 選択基準を持つ入院患者は、第II相/ 1で3：3：3：1：1：1（各治療群に3人、プラセボに1人）の割り当て比率で割り当てられます。 有効性の決定に関心のあるパラメーターは、対照 (プラセボ) と比較した治療群間の 10 日間の RT-PCR から COVID-19 までのウイルス量の対数の減衰率 (勾配) の比較です。 第 2 段階では、患者を 2:2:1:1 の比率 (アクティブなアームごとに 2 つ、プラセボごとに 1 つ) と同じ統計で割り当て、フェーズ II / 1 で選択した治療と組み合わせた治療を比較します。フェーズ II / 1 の治療は、事前に指定された基準に従ってウイルス量を減らすのに有効であることがすでに知られているため、プラセボ。 フェーズ II/2 の主要な結果に成功している限り、フェーズ III は 2:1 の割り当て比率 (各プラセボに対して 2 つのアクティブな治療) で進行します。

盲検化：これは、同じ有効薬物と研究者の参加者のための二重盲検試験です。 参加者と研究者の両方が、無作為化後に、どの薬に割り当てられたかを知ることができます。 ただし、投与されるカプセルがアクティブかプラセボかは誰にもわからないため、参加者が割り当てられた特定のグループ内での盲検化が保証されます。

サンプルサイズと分析：フェーズIIの第1段階で合計252人の患者（実薬群189人、プラセボで63人）、第II相第2段階で合計189人の患者（実薬群で126人、プラセボで63人）。 フェーズ II で成功した場合、さらに 564 人の参加者がフェーズ 3 で募集されます (実薬グループで 376 人、プラセボで 188 人)。 したがって、フェーズ III の終わりには、314 人の患者がプラセボ群で評価され、439 から 502 人の患者が治療群で評価されます。