Agentes antivirales contra la infección por COVID-19 (REVOLUTIOn)

Hemos planificado un estudio aleatorizado, adaptativo, controlado con placebo y doble ciego que se llevará a cabo en 3 etapas continuas. Las dos primeras etapas son estudios de fase 2 con una tercera etapa de fase 3 que se llevará a cabo condicional al éxito de la primera fase 2 y la segunda fase 2, incluidas la eficacia y la seguridad.

En particular, existe un gran interés en la posibilidad de combinar las etapas de fase II y fase III del proceso de desarrollo y este es el enfoque aquí. Los ensayos de fase II se pueden considerar como parte de la etapa de aprendizaje en la que se evalúan la selección de dosis y los grupos de tratamiento apropiados junto con las indicaciones iniciales de sus efectos. Los ensayos de fase III suelen ser de naturaleza más confirmatoria en los que los efectos del tratamiento de los tratamientos seleccionados se evalúan en un ensayo a gran escala. Los ensayos continuos de fase II/III se ocupan de combinar estos dos aspectos en un solo ensayo. Hay ventajas claras de la velocidad en el sentido de que la selección de la dosis y los efectos del tratamiento se evalúan dentro de un solo ensayo en lugar de establecer ensayos separados. Además, en el análisis se utilizan todos los datos disponibles para la dosis seleccionada y no solo los de la segunda etapa con la consiguiente ganancia de potencia. El ahorro en el número de pacientes se consigue aplicando una forma de cribado de tratamientos competidores en la fase inicial y abandonando los que son ineficaces antes de finalizar el estudio siguiendo premisas preestablecidas de futilidad. Las estimaciones del efecto, los intervalos de confianza y los valores de p necesitan algunos ajustes estadísticos para permitir esto, de lo contrario estarán sesgados hacia un beneficio del tratamiento. Este diseño de estudio, que comienza con una fase II, podría brindarnos un régimen de tratamiento compuesto por uno o más medicamentos antivirales reutilizados que podrían mejorar los resultados clínicos de las personas hospitalizadas con COVID-19 reduciendo el tiempo de recuperación y la necesidad de asistencia respiratoria. Será realizado en cerca de 60 hospitales brasileños.

Justificación de la selección de fármacos

• Atazanavir: Atazanavir es un potente inhibidor de la proteasa del VIH-1 y no se asocia con dislipidemia significativa, como se observa con otros inhibidores de la proteasa.15 Fue aprobado por la FDA el 29 de enero de 201516,17 como combinación de atazanavir y cobicistat. El atazanavir también se puede combinar con ritonavir18 En un ensayo de células libres de proteasa, el atazanavir bloqueó la principal actividad de la proteasa del SARS-Cov-2 a una concentración de 10 μM. En modelos in vitro de infección/replicación viral realizados en células Vero, una línea celular epitelial pulmonar humana y monocitos humanos primarios, atazanavir inhibió la replicación del SARS-CoV-2; además, se redujeron las concentraciones de interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral tipo alfa (TNF-α) inducidas por el virus10. Actualmente, ningún estudio clínico está registrado en ClinicalTrials.com sitio web para evaluar los efectos de atazanavir en el contexto de COVID-19.
• Daclastavir: Daclatasvir es un antiviral de acción directa que inhibe la replicación del VHC al unirse a la terminal N de la proteína NS5A, lo que afecta la replicación del ARN viral. NS5A es una proteína multifuncional en el ciclo replicativo del VHC, involucrada en la incorporación de cuerpos lipídicos celulares, la unión y replicación del ARN, la fosforilación de proteínas, la señalización celular y el antagonismo de las vías del interferón.19 En un estudio in vitro, daclatasvir inhibió consistentemente la producción de partículas infecciosas de SARS-CoV-2 en células Vero, en la línea celular HuH-7 y en células Calu-3, con potencias de 0,8, 0,6 y 1,1 μM, respectivamente. Daclatasvir alcanzó eventos tempranos durante el ciclo de replicación del SARS-CoV-2 e impidió la inducción de IL-6 y TNF-α, mediadores inflamatorios asociados a la tormenta de citocinas típica de la infección por SARS-CoV-220.
• Sofosbuvir/daclastavir:

El sofosbuvir (SOVALDI®) es un análogo de nucleótidos dirigido contra la polimerasa NS5B del VHC, clínicamente aprobado con potentes efectos antivirales sobre el virus de la hepatitis C con varios genotipos21. Se propone que el fármaco podría ser una opción potencial en el tratamiento de la COVID-19 especialmente al inicio de la enfermedad y antes de la invasión del virus en las células del parénquima pulmonar, en base a la similitud entre los mecanismos de replicación del VHC y coronavirus22. In vitro, sofosbuvir mostró valores de CE50 de 6,2 y 9,5 µM en células HuH-7 (hepatoma) y Calu-3 (neumocitos tipo II) respectivamente, aunque inactivo en células Vero (estas células son incapaces de hacer esta conversión sofosbuvir en el pro- fármaco a forma activa)11.

Primera etapa - tendrá 6 brazos con tratamiento total por 10 días:

Primera etapa Fase II - 6 brazos

1. Atazanavir (ATV)
2. Daclatasvir (DCV)
3. Sofusbuvir+Daclatasvir (SFV/DCV)

6. Placebo (PbO) ATV 7. (PbO) DCV 8. (PbO) SFV/DCV

Segunda etapa Fase II - 4 brazos:

1. Lo mejor desde la primera etapa
2. Mejor de la primera etapa + Segundo mejor
3. PbO Mejor desde la primera etapa;
4. PbO Mejor de primera etapa + Pbo Segundo mejor

Fase III - 2 brazos:

1. Lo mejor de la segunda etapa de la fase II
2. (PbO) Mejor de la fase 2 segunda etapa

Preguntas principales: El objetivo de la evaluación de la Coalición IX REVOLUCIÓN es responder a las siguientes preguntas:

• ¿Son los candidatos antivirales (atazavir, daclatasvir/sofosbuvir) capaces de reducir la carga viral de SARS-CoV-2 en comparación con placebo en pacientes hospitalizados por COVID-19 con ≤ 9 días de síntomas?
• ¿Qué antiviral solo tiene el mejor efecto en la reducción de la carga viral de SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados con COVID-19 con ≤ 9 días de síntomas? ¿Y cuál es el segundo más efectivo?
• ¿Son los candidatos antivirales combinados capaces de reducir la carga viral de SARS-CoV-2 en comparación con el antiviral solo y el placebo en pacientes hospitalizados con COVID-19 con ≤ 9 días de síntomas?
• ¿Son seguros los candidatos antivirales aislados o combinados en comparación con el placebo?
• ¿El candidato antiviral solo o en combinación mejora los resultados clínicos (días sin soporte respiratorio en 15 días) en comparación con el placebo en pacientes hospitalizados con COVID-19 con ≤ 9 días de síntomas?

Objetivos primarios/secundarios Objetivos primarios Fase II/ Etapas 1 y 2: Evaluar el efecto del tratamiento con antivirales solos o combinados entre sí en comparación con placebo en la reducción de la carga viral de SARS-CoV-2 en muestras de hisopado nasofaríngeo obtenidas al inicio ( d0) y los días 3, 6 y 10; Fase III: Evaluar la efectividad de los mejores antivirales de la Fase II solos o combinados en comparación con el placebo en el aumento de días sin soporte respiratorio definido como el número de días sin oxígeno, ventilación no invasiva/cánula nasal de alto flujo o ventilación mecánica en 15 días .

Objetivos secundarios

1. Escala ordinal de 7 etapas para resultados clínicos en el día 15 (1. no hospitalizado con reanudación de actividades normales; 2. no hospitalizado, pero incapaz de reanudar sus actividades normales; 3. hospitalizado, sin necesidad de oxígeno suplementario; 4. hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario; 5. hospitalizado, que requiere oxigenoterapia nasal de alto flujo, ventilación mecánica no invasiva o ambas; 6. hospitalizado, que requiere oxigenación de la sangre a través del sistema de membrana, ventilación mecánica invasiva o ambos; 7. Muerte);
2. Escala ordinal de 6 etapas para resultados clínicos en el día 7 1. no hospitalizado; 2. hospitalizado, sin necesidad de oxígeno suplementario; 3. hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario; 4. hospitalizado, que requiere oxigenoterapia nasal de alto flujo, ventilación mecánica no invasiva o ambas; 5. hospitalizado, que requiere oxigenación de la sangre a través de un sistema de membrana, ventilación mecánica invasiva o ambos; 6. Muerte;
3. Mortalidad en 28 días
4. Días libres de ventilación mecánica dentro de los 28 días;
5. Días fuera del hospital dentro de los 28 días;
6. Tiempo hasta el alta, definido como el número de días desde la aleatorización hasta el alta, dentro de los 28 días
7. Evaluar días libres de soporte respiratorio en 15 días para Fase II/1 y II/2
8. Eventos adversos de grado 2, 3 o 4 que no estaban presentes en el momento de la admisión del paciente, definidos por la Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños de la División de SIDA (DAIDS, por sus siglas en inglés) (versión corregida 2.1, julio de 2017); 53
9. Evaluar eventos adversos graves (SAE);
10. Evaluar la interrupción del tratamiento relacionado con el fármaco del estudio.

Reclutamiento e inscripción: La lista de aleatorización se generará electrónicamente utilizando el software apropiado. La aleatorización se realizará en bloques y estratificada por centro. El ocultamiento de la asignación se mantendrá a través de un sistema de aleatorización centralizado, automatizado y basado en Internet, disponible las 24 horas del día. Los pacientes hospitalizados con los criterios de inclusión serán asignados en una proporción de asignación 3:3:3:1:1:1 (3 para cada grupo de tratamiento y 1 para placebo) en Fase II/1. El parámetro de interés para la decisión de eficacia será la comparación de las tasas de decaimiento (pendiente) del logaritmo de carga viral de RT-PCR a COVID-19 en 10 días entre los grupos de tratamiento en comparación con el control (placebo). En la 2ª etapa, asignaremos pacientes en la proporción 2:2:1:1 (2 para cada brazo activo y 1 para cada placebo) y la misma estadística, comparando ahora el tratamiento combinado contra el tratamiento seleccionado en fase II/1 y placebo, ya que se sabe que el tratamiento de fase II/1 es efectivo para reducir la carga viral según los criterios pre especificados. Mientras tengamos éxito en el resultado primario de la Fase II/2, la Fase III procederá en una proporción de asignación de 2:1 (2 tratamientos activos para cada placebo).

Cegamiento: Este es un estudio doble ciego para participantes del mismo fármaco activo e investigadores. Tanto el participante como el investigador pueden saber, después de la aleatorización, a qué medicamento fueron asignados. Sin embargo, nadie sabrá si la cápsula que se administrará es activa o placebo, lo que garantiza el cegamiento dentro de ese grupo específico al que se asignó al participante.

Tamaño de la muestra y análisis: 252 pacientes en total en fase II primera etapa (189 en grupos activos y 63 en placebo) y 189 pacientes en total en fase II segunda etapa (126 en grupos activos y 63 en placebo). En caso de éxito en la Fase II, se reclutarán 564 participantes adicionales en la fase 3 (376 en el grupo activo y 188 en el placebo). Así, al final de la fase III tendremos 314 pacientes evaluados en el grupo Placebo y entre 439 y 502 pacientes en el grupo de tratamiento.