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在肺移植受者中早期使用长效他克莫司

2026年5月14日 更新者：Anil Trindade、Vanderbilt University Medical Center

肺移植受者早期使用长效他克莫司 (Envarsus XR) 的前瞻性、随机、对照试验研究

肺移植是晚期肺病患者的救命疗法，但需要终生使用免疫抑制疗法来预防急性和慢性排斥反应。 免疫抑制的主要药物是神经钙蛋白抑制剂类，其中他克莫司因其效力和改善的副作用而成为首选药物。 然而，他克莫司与多种副作用有关，包括感染和恶性肿瘤的风险增加、震颤、头痛、癫痫发作、高血压、白细胞减少和肾功能障碍。 事实上，到移植后 6 个月，50% 的患者 eGFR 将下降 50%，到移植后 5 年，约 10% 的患者将患有晚期肾病，可能需要肾脏替代治疗和/或肾移植. 他克莫司以两种方式诱发肾病——急性神经钙蛋白抑制剂肾毒性 (CIN) 是由传入小动脉血管收缩介导的，而慢性 CIN 是由间质性肾炎和纤维化引起的。 免除或减少钙调神经磷酸酶抑制剂剂量的免疫抑制方案已被证明对保护肾功能有适度影响，但受时间限制。 尽管大多数研究支持尽早实施肾脏保护方案，但这与急性细胞排斥反应、抗体介导的排斥反应和吻合口裂开的可能性相平衡。

长效他克莫司（LCP-他克莫司）可能有可能在提供有效免疫抑制的同时保留肾功能之间建立平衡，因为与 IR-他克莫司相比，它具有更好的全身剂量水平和改善的浓度/剂量比，有证据表明在肾移植人群中。 在肺移植中使用 LCP-他克莫司的经验有限。 一些病例报告记录了由于吸收问题或副作用不耐受导致从 IR-他克莫司到 LCP-他克莫司的晚期转化，这些病例报告证明了安全性和耐受性。 研究人员试图确定在首次住院后肺移植受者早期使用 LCP-他克莫司是否可以接受，并提出对肺移植受者早期使用 LCP-他克莫司的单中心前瞻性、随机、对照试验研究以评估安全性、LCP-他克莫司的耐受性和副作用。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

肺移植是一种挽救药物治疗难治性终末期肺病患者生命的疗法，可提高生存率和生活质量。 [1,2] 尽管有这些好处，但患者仍面临无数副作用的风险，包括感染、恶性肿瘤、神经系统并发症（头痛、震颤、癫痫发作）、胃肠道不适和肾功能衰竭等。 [3] 其中许多与终生免疫抑制的必要需求有关。 目前针对肺移植受者的标准免疫抑制方案包括钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司优于环孢素）、抗增殖剂（吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤）和皮质类固醇；钙调神经磷酸酶抑制剂是免疫抑制的支柱。 [4] 肾功能障碍可能是肺移植后最普遍的并发症，影响多达 90% 的移植后接受者。 [5] 到移植后 5 年，约 8% 的患者可能需要肾脏替代治疗和/或肾移植。 [6] 肾功能障碍往往发生在移植后的早期。 Monnier 及其同事在一项单中心分析中表明，住院期间急性肾损伤的发生率约为 75%；第一年内肾小球功能损失的中位数约为 45%。 [7] 此外，Canales 及其同事表明，在 219 名肺移植接受者的队列中，>55% 的患者的移植前血清肌酐翻了一番，大多数发生在移植后的第一年内。 [8] 肺移植受者的早期肾功能不全与总体预后不良有关。 Broelkroleof 及其同事证明，移植后第一个月内肾功能的丧失预示着慢性肾病。 [9] 此外，慢性肾病与死亡风险增加五倍有关。 [5] 也许在实体器官移植受者中发展为 CKD 的最大贡献者是钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI)。 [10] CNI 通过急性和慢性机制引起肾脏损害（钙调神经磷酸酶抑制剂肾病，CIN）。 急性 CIN 是由于肾脏传入小动脉的强烈血管收缩，导致缺血。 [11,12] 慢性 CIN 被认为主要由作为小动脉硬化、氧自由基损伤和促纤维化通路（包括 PDGF、肾素-血管紧张素-醛固酮信号、TGFB 和基质金属蛋白酶 9）上调的最终结果的间质纤维化介导。 [11,13] 迄今为止，在肺移植人群中使用无 CNI 或 CNI 减少方案的尝试尚未得到充分研究和/或未获成功。 Belatacept 是一种 CTLA4 融合分子，可防止 CD28 介导的共刺激激活 T 淋巴细胞，在肾移植中作为 CNI 的替代品已得到充分研究。 BENEFIT 试验是 Belatacept 与环孢菌素在肾移植受者中的一项 III 期临床研究，表明患者和同种异体移植物的存活率以及七年时的平均 eGFR（~70 cc/min 对比 ~45cc/min）有所改善。 然而，经活检证实的急性细胞排斥反应率是 Belatacept 的两倍。 [14] Belatacept 作为对 CNI 不耐受的肺移植受者的挽救疗法的病例报告好坏参半；有 ACR 增加和暴发性急性呼吸窘迫综合征的报告。 [15,16] mTOR 抑制剂类免疫抑制也已被纳入治疗方案，以努力改善 CNI 毒性。 Villanueva 及其同事评估了 49 名闭塞性细支气管炎综合征（慢性排斥反应）或 CNI 不耐受患者转换为西罗莫司和减少他克莫司的结果；开始使用西罗莫司后一年，肾功能没有差异。 [17] 相反，Shitrit 及其同事在一项针对 16 名肺同种异体移植受者的初步研究中证明，与对照维持免疫抑制相比，西罗莫司加低剂量他克莫司可使 GFR 提高 10 mL/min。 [18] 最近，Gottlieb 及其同事证明，与标准免疫抑制（他克莫司谷值 >5）相比，转换为使用低剂量 CNI（目标他克莫司谷值 3-5）的四联免疫抑制疗法可使 eGFR 提高 10cc/mL。 经活检证实的急性排斥反应、慢性排斥反应和死亡没有显着差异。 [20] 4 种药物实验组患者的转化平均发生在移植后 11 个月，这可能是获益微弱的原因；也许更早地改变免疫抑制管理会导致更具临床意义的结果。 值得注意的是，病例报告中西罗莫司的停药率各不相同，大多数研究报告由于胃肠道不适、肺炎、血小板减少等导致 20-80% 的停药率，这使得 mTOR 抑制剂类别的吸引力降低。 [19] 很明显，在移植后早期改变免疫抑制管理对于在保留肾功能方面看到最大益处是理想的。 9 然而，由于对急性细胞排斥反应的担忧而变得复杂，急性细胞排斥反应的发生率在肺移植后 6 个月达到高峰。 [21,22] 急性细胞排斥反应是慢性肺同种异体移植物功能障碍（CLAD，慢性排斥反应）发展的主要危险因素。 [23] 因此，在移植后的头几个月内，CNI 的任何剂量减少或与 ACR 相关的药物（Belatacept）的使用都是不太理想的。

考虑到在移植后早期使用基于 CNI 的方案但仍将肾毒性作用降至最低的偏好，研究人员试图确定早期使用长效他克莫司 LCP-他克莫司（LCP-tacro、Envarsus XR、Veloxis Pharmaceuticals）是否会产生结果与中间释放他克莫司（IR-他克莫司，IR-tacro）相比，肾功能得到改善。 有趣的是，LCP-tacro 已被用于肺移植受者，作为患有虚弱性头痛或震颤患者的替代药物。 由于与接近滴定谷水平和成本的能力相关的看法，LCP-tacro 的早期使用尚未被广泛采用。 然而，早期使用 LCP-tacro 可能会带来一些好处。 作为一种长效制剂，LCP-tacro 允许每天服用。 此外，LCP-tacro 具有更高的吸收性和生物利用度，从而减少峰谷浓度的波动；血清他克莫司水平的频繁波动增强了入球小动脉血管收缩。 [24] 由于他克莫司代谢与肾毒性直接相关，因此全身他克莫司谷水平处于稳定状态是可取的。 [25] 已经在肾移植受者中研究了 LCP-Tacro 的使用。 Langone 及其同事发现，与 IR-他克莫司相比，LCP-他克莫司与改善震颤发生率和生活质量有关。 [1] Rostaing 及其同事证明，与中间体他克莫司相比，使用 LCP-tacro 在合并死亡、同种异体移植物失败、活检证实的急性排斥反应和失访方面并不逊色。 然而，LCP-tacro 的使用与每日总剂量的显着减少和峰值剂量减少 30% 相关，而活检证实的急性排斥反应事件没有增加。 虽然不是前瞻性终点，但对肾功能没有显着影响。 [26] 然而，在其他研究中，他克莫司较高的浓度/药物 (C/D) 比率与改善的肾脏安全性相关。 [27] 可以想象，LCP-tacro 优于 IR-tacro 的临床益处可能在需要更高目标他克莫司谷水平的临床领域得到更好的体现，例如肺同种异体移植受者，其中初始移植后目标可高达 12-15 ng/mL，与肾移植相比，肾移植的目标谷值水平相对保守，为 4-8 ng/mL。 [2, 3] LCP-他克莫司在肺移植领域的经验有限。 Murakoezy 及其同事研究了 53 名从短效他克莫司转为长效 Envarsus 的患者。 转化平均在移植后 3.6 年进行。 10 名患者由于副作用（未知）而转回，但其余患者耐受转换而没有并发症。 Ahmed 及其同事证明了在 8 名患者中使用长效他克莫司的可行性，这些患者由于怀疑 CYP3A4/3A5 的多态性而无法使用短效制剂达到足够的治疗水平。 [28] McCurry 及其同事在对 18 名肺移植受者的回顾性分析中评估了 LCP-他克莫司的安全性和可行性。 他们发现服用 LCP-tacro 的患者总剂量减少了 27%。 没有患者出现任何不良反应。 此外，2/18 名患者的震颤和头痛有所改善。 [29] 鉴于 LCP-tacrolimus 在肺移植人群中的经验有限，研究人员提出了一项前瞻性、随机、对照试验研究，以评估早期使用 LCP-tacro 后 9 个月内的安全性、耐受性和副作用情况。移植。 据推测，与接受标准 IR-tacro 治疗的患者相比，LCP-tacro 在肺移植受者中的早期使用是安全且可耐受的，并且与改善的副作用相关。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

48

阶段

  • 第一阶段早期

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • 招聘中
        • Vanderbilt University Medical Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Anil J Trindade, MD
        • 副研究员：
          • Haley Hoy, PhD, NP
        • 副研究员：
          • Amit Parulekar, MD
        • 副研究员：
          • Ivan Robbins, MD
        • 副研究员：
          • Ciara Shaver, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Stephanie Norfolk, MD
        • 副研究员：
          • Katie McPherson, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 单侧或双侧肺移植术后状态
  • 参与者能够对参与研究给予知情同意。
  • 男性或女性年满 18 岁或以上。
  • 在 VUMC 积极接受护理并坚持药物治疗。

排除标准：

  • 既往器官移植史
  • 移植前他克莫司使用史
  • 他克莫司不耐受（不能使用）
  • 进行 DSA 预移植（阳性虚拟交叉配型）
  • 活动性乙型或丙型肝炎感染
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的活动性感染
  • 基线 AST / ALT > 正常上限的三倍
  • 72 小时时原发性移植物功能障碍 3 级
  • 指数住院期间的急性肾损伤未消退至移植前基线值的两倍。
  • PO（口服）药物摄入的禁忌症
  • 胃肠道吸收受损（定义为 IR-tacro 的舌下给药）
  • 经常头痛史
  • 发作史
  • 无法提供同意（至少口头上）
  • 怀孕或哺乳
  • 参与另一项介入临床试验

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：缓释他克莫司的免疫抑制作用

LCP-他克莫司每天给药以达到 10-14 ng/mL x 7 个月的目标谷值水平（与霉酚酸酯和强的松一起使用）。

使用霉酚酸酯（500-1500mg，每天两次）或硫唑嘌呤（每天高达 2mg/kg）和泼尼松（每天 5-10mg）进行额外的标准免疫抑制。
药品：他克莫司缓释口服片剂 [Envarsus]
以他克莫司缓释为主要成分的免疫抑制方案。
其他名称：
  • 恩华思XR
药品：霉酚酸酯盐酸盐
抗增殖类的标准免疫抑制。
其他名称：
  • 细胞概念
  • MMF
药品：强的松
标准免疫抑制（皮质类固醇类）。
其他名称：
  • 达美松
药品：硫唑嘌呤
抗增殖类的标准免疫抑制。
其他名称：
  • 伊穆兰
有源比较器：中间释放他克莫司的免疫抑制

IR-他克莫司每天给药两次以达到 10-14 ng/mL x 7 个月的目标谷值水平（与霉酚酸酯和泼尼松一起）。 这是目前范德比尔特大学医学中心和大多数其他肺移植中心的护理标准（ISHLT Registry 2019）。

使用霉酚酸酯（500-1500mg，每天两次）或硫唑嘌呤（每天高达 2mg/kg）和泼尼松（每天 5-10mg）进行额外的标准免疫抑制。
药品：霉酚酸酯盐酸盐
抗增殖类的标准免疫抑制。
其他名称：
  • 细胞概念
  • MMF
药品：强的松
标准免疫抑制（皮质类固醇类）。
其他名称：
  • 达美松
药品：硫唑嘌呤
抗增殖类的标准免疫抑制。
其他名称：
  • 伊穆兰
药品：他克莫司
使用中释他克莫司的标准免疫抑制方案。
其他名称：
  • 程序
  • FK506
  • 中间释放他克莫司

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
安全性和耐受性
大体时间：6个月
死亡率、同种异体移植失败、潜在药物性肝损伤、超治疗谷水平（>20 ng/mL）、亚治疗谷水平（
6个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
移植后 9 个月 eGFR 的中值变化。
大体时间：9个月
与 IR-他克莫司相比，使用 LCP-他克莫司的患者从研究开始到移植后 9 个月的 eGFR 中值变化。
9个月
头痛频率和严重程度
大体时间：9个月
使用头痛影响工具 (HIT-6) 与头痛频率和严重程度相关的生活质量。
9个月
与震颤相关的生活质量
大体时间：9个月
通过 QUEST 工具测量的与震颤相关的生活质量。
9个月
急性细胞排斥反应的发生率
大体时间：9个月
急性细胞排斥反应 (>= A1) 或淋巴细胞性细支气管炎 (>= B1R) 的发生率
9个月
新生供体特异性抗 HLA 抗体的发生率
大体时间：9个月
移植后头 9 个月内新生供体特异性抗 HLA 抗体 (MFI > 1500) 的发生率。
9个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Vanderbilt University Medical Center

合作者

Veloxis Pharmaceuticals

调查人员

  • 首席研究员：Anil J Trindade, MD、Vanderbilt University Medical Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年12月1日

初级完成 (估计的)

2027年6月30日

研究完成 (估计的)

2027年12月31日

研究注册日期

首次提交

2020年7月9日

首先提交符合 QC 标准的

2020年7月9日

首次发布 (实际的)

2020年7月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年5月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年5月14日

最后验证

2026年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • VEL-IIS-2020-085

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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