Wczesne stosowanie długo działającego takrolimusu u biorców przeszczepu płuc

Przeszczep płuc jest terapią ratującą życie pacjentów ze schyłkową chorobą płuc oporną na leczenie farmakologiczne, zapewniającą poprawę zarówno przeżywalności, jak i jakości życia.[1,2] Pomimo korzyści, pacjenci są narażeni na niezliczone skutki uboczne, w tym infekcje, nowotwory złośliwe, powikłania neurologiczne (ból głowy, drżenie, drgawki), zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewydolność nerek, by wymienić tylko kilka.[3] Wiele z nich wiąże się z koniecznością stosowania przez całe życie immunosupresji. Obecne standardowe schematy leczenia immunosupresyjnego u biorców przeszczepów płuc obejmują inhibitory kalcyneuryny (takrolimus preferowany w porównaniu z cyklosporyną), środki antyproliferacyjne (mykofenolan mofetylu w porównaniu z azatiopryną) i kortykosteroidy; inhibitory kalcyneuryny służą jako podstawa immunosupresji.[4] Dysfunkcja nerek jest prawdopodobnie najczęstszym powikłaniem po przeszczepie płuc, dotykającym nawet 90% biorców po przeszczepie.[5] Do 5 lat po przeszczepie około 8% pacjentów może wymagać terapii nerkozastępczej i/lub przeszczepu nerki.[6] Dysfunkcja nerek zwykle pojawia się wcześnie w okresie po przeszczepie. Monnier i wsp. wykazali w analizie przeprowadzonej w jednym ośrodku, że częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek w ramach wskaźnika hospitalizacji wynosiła ~75%; mediana utraty funkcji kłębuszków nerkowych w ciągu pierwszego roku wyniosła ~ 45%.[7] Co więcej, Canales i współpracownicy wykazali, że >55% pacjentów w kohorcie 219 biorców przeszczepu płuc miało podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy przed przeszczepem, przy czym większość wystąpiła w ciągu pierwszego roku po przeszczepie.[8] Wczesna dysfunkcja nerek u biorców przeszczepu płuc wiąże się ze złym rokowaniem ogólnym. Broelkroleof i współpracownicy wykazali, że utrata funkcji nerek w ciągu pierwszego miesiąca po przeszczepie jest predyktorem przewlekłej choroby nerek.[9] Co więcej, przewlekła choroba nerek wiąże się z pięciokrotnie większym ryzykiem zgonu.[5] Być może największym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju CKD u biorców narządów miąższowych są inhibitory kalcyneuryny (CNI).[10] CNI powodują upośledzenie czynności nerek (nefropatia z inhibitorem kalcyneuryny, CIN) poprzez ostre i przewlekłe mechanizmy. Ostra CIN jest spowodowana silnym zwężeniem naczyń doprowadzających tętniczek w nerkach, co prowadzi do niedokrwienia.[11,12] Uważa się, że w przewlekłym CIN w dużej mierze pośredniczy zwłóknienie śródmiąższowe jako końcowy wynik stwardnienia tętniczek, uszkodzenia wolnych rodników tlenowych i regulacji w górę szlaków profibrotycznych, w tym PDGF, sygnalizacji renina-angiotensyna-aldosteron, TGFB i metaloproteinazy macierzy-9. [11,13] Próby stosowania schematów bez CNI lub z redukcją CNI w populacji po przeszczepieniu płuc były dotychczas niedostatecznie zbadane i/lub nieskuteczne. Belatacept, cząsteczka fuzyjna CTLA4, która zapobiega kostymulacji za pośrednictwem CD28 w celu aktywacji limfocytów T, została dobrze zbadana w transplantacji nerek jako alternatywa dla CNI. Badanie BENEFIT, badanie kliniczne III fazy porównujące Belatacept z cyklosporyną u biorców przeszczepu nerki, wykazało poprawę przeżycia pacjentów i alloprzeszczepów oraz średni eGFR (~70 cm3/min vs. ~45 cm3/min) po siedmiu latach. Jednak wskaźniki ostrego odrzucenia komórkowego potwierdzonego biopsją były dwukrotnie wyższe w przypadku Belataceptu.[14] Opisy przypadków Belataceptu jako terapii ratunkowej u biorców przeszczepów płuc nietolerujących CNI są mieszane; istnieją doniesienia o zwiększonym ACR i piorunującym zespole ostrej niewydolności oddechowej.[15,16] Klasa inhibitorów mTOR immunosupresji została również włączona do schematów w celu złagodzenia toksyczności CNI. Villanueva i współpracownicy ocenili wyniki konwersji na sirolimus i zmniejszoną dawkę takrolimusu u 49 pacjentów z zespołem zarostowego zapalenia oskrzelików (przewlekłe odrzucenie) lub nietolerancją CNI; nie było różnicy w czynności nerek po roku od rozpoczęcia stosowania syrolimusa.[17] Z drugiej strony, Shitrit i wsp. wykazali, że sirolimus w połączeniu z małą dawką takrolimusu prowadził do poprawy GFR o 10 ml/min w porównaniu z kontrolną immunosupresją podtrzymującą w badaniu pilotażowym z udziałem szesnastu biorców alloprzeszczepów płuc.[18] Niedawno Gottlieb i wsp. wykazali, że konwersja do poczwórnej terapii immunosupresyjnej z zastosowaniem niskich dawek CNI (docelowe minimum takrolimusu 3-5) doprowadziło do poprawy eGFR o 10 cm3/ml w porównaniu ze standardową immunosupresją (minimalne stężenie takrolimusu >5). Nie było znaczącej różnicy w potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniu, przewlekłym odrzuceniu i zgonie.[20] Konwersja dla osób z grupy eksperymentalnej z 4 lekami następowała średnio 11 miesięcy po przeszczepie, co może wyjaśniać wyciszoną korzyść; być może wcześniejsza zmiana w zarządzaniu immunosupresją doprowadziłaby do bardziej znaczących klinicznie wyników. Warto zauważyć, że wskaźniki odstawienia syrolimusa w opisach przypadków są zmienne, przy czym większość badań podaje 20-80% wskaźnik odstawienia z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zapalenia płuc, trombocytopenii itp., co sprawia, że ​​klasa inhibitorów mTOR jest mniej atrakcyjna. Oczywiste jest, że zmiany w postępowaniu immunosupresyjnym we wcześniejszym okresie po przeszczepie są idealne, aby uzyskać maksymalne korzyści w zakresie zachowania czynności nerek.9 Jednak komplikują to obawy związane z ostrym odrzuceniem komórkowym, którego szczytowa częstość występowania przypada na 6 miesięcy po przeszczepie płuc.[21,22] Ostre odrzucenie komórkowe jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju przewlekłej dysfunkcji alloprzeszczepu płuc (CLAD, przewlekłe odrzucanie).[23] Stąd jakiekolwiek zmniejszenie dawki w CNI lub zastosowanie środka związanego z ACR (Belatacept) jest mniej pożądane w ciągu pierwszych kilku miesięcy po przeszczepie.

Biorąc pod uwagę preferowane stosowanie schematu opartego na CNI we wczesnym okresie po przeszczepie, ale nadal minimalizującego skutki nefrotoksyczne, badacze starają się ustalić, czy wczesne zastosowanie długo działającego takrolimusu, LCP-Takrolimus (LCP-tacro, Envarsus XR, Veloxis Pharmaceuticals), skutkuje w poprawie czynności nerek w porównaniu z takrolimusem o pośrednim uwalnianiu (IR-tacrolimus, IR-tacro). Anegdotycznie LCP-tacro był stosowany u biorców przeszczepów płuc jako środek alternatywny dla osób z wyniszczającym bólem głowy lub drżeniem. Wczesne stosowanie LCP-tacro nie zostało powszechnie przyjęte ze względu na postrzeganie związane z możliwością ścisłego miareczkowania poziomów minimalnych i kosztów. Jednak wczesne zastosowanie LCP-tacro może przynieść kilka korzyści. Jako preparat o przedłużonym działaniu LCP-tacro pozwala na codzienne dawkowanie. Ponadto LCP-tacro ma większą absorpcję i biodostępność, co prowadzi do zmniejszenia wahań stężeń szczytowych i minimalnych; częste wahania poziomu takrolimusu w surowicy nasilają skurcz naczyń tętniczek doprowadzających.[24] Pożądany jest stały stan ogólnoustrojowych minimalnych stężeń takrolimusu, ponieważ metabolizm takrolimusu jest bezpośrednio związany z nefrotoksycznością.[25] Stosowanie LCP-Tacro badano u biorców przeszczepu nerki. Langone i współpracownicy stwierdzili, że takrolimus LCP w porównaniu z takrolimusem IR był związany z poprawą częstości występowania drżenia i jakości życia.[1] Rostaing i współpracownicy wykazali, że stosowanie LCP-tacro w porównaniu z takrolimusem pośrednim nie było gorsze pod względem łącznego zgonu, niepowodzenia alloprzeszczepu, potwierdzonego biopsją ostrego odrzucenia i utraty obserwacji. Jednak stosowanie LCP-tacro wiązało się ze znacznym zmniejszeniem całkowitej dawki dobowej i 30% zmniejszeniem dawki szczytowej, bez zwiększenia liczby epizodów ostrego odrzucania potwierdzonych biopsją. Chociaż nie był to prospektywny punkt końcowy, nie stwierdzono istotnego wpływu na czynność nerek.[26] Jednak w innych badaniach wyższy stosunek stężenia do leku (C/D) dla takrolimusu jest związany z poprawą profilu bezpieczeństwa nerkowego.[27] Można sobie wyobrazić, że kliniczna korzyść LCP-tacro w porównaniu z IR-tacro może być lepiej widoczna w obszarach klinicznych, które wymagają wyższych docelowych minimalnych poziomów takrolimusu, takich jak biorcy alloprzeszczepów płuc, gdzie początkowe cele po przeszczepie mogą wynosić nawet 12-15 ng/ml, w porównaniu z przeszczepem nerki, gdzie docelowe minimalne poziomy są stosunkowo zachowawcze i wynoszą 4-8 ng/ml.[2, 3] Doświadczenia LCP-takrolimusu w dziedzinie transplantacji płuc są ograniczone. Murakoezy i współpracownicy przebadali 53 pacjentów, u których nastąpiła konwersja z krótko działającego takrolimusu na długo działający Envarsus. Konwersję przeprowadzono średnio 3,6 roku po przeszczepie. Dziesięciu pacjentów zostało przestawionych z powrotem z powodu działań niepożądanych (nieznane), chociaż pozostali tolerowali konwersję bez komplikacji. Ahmed i współpracownicy wykazali wykonalność zastosowania długo działającego takrolimusu u 8 pacjentów, u których nie udało się osiągnąć wystarczających stężeń terapeutycznych za pomocą preparatu o krótkim czasie działania z powodu podejrzenia polimorfizmów CYP3A4/3A5.[28] McCurry i współpracownicy ocenili bezpieczeństwo i wykonalność LCP-takrolimusu w retrospektywnej analizie 18 biorców przeszczepu płuc. Odkryli, że pacjenci stosujący LCP-tacro mieli 27% redukcję całkowitej dawki. U żadnego pacjenta nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Ponadto u 2/18 pacjentów nastąpiła poprawa w zakresie drżenia i bólu głowy.[29] Biorąc pod uwagę ograniczone doświadczenie ze stosowaniem LCP-takrolimusu w populacjach po przeszczepieniu płuc, badacze proponują prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie pilotażowe w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i profilu działań niepożądanych wczesnego zastosowania LCP-tacro w ciągu pierwszych 9 miesięcy po przeszczep. Przypuszcza się, że wczesne zastosowanie LCP-tacro u biorców przeszczepu płuc jest bezpieczne i tolerowane oraz wiąże się z lepszym profilem działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowym IR-tacro.